Ketogeen dieet voor behandelingsresistente depressie: dieetinterventies voor geestelijke gezondheidsstudie (DIME) (DIME)

Eén op de zes mensen lijdt aan een klinische depressie. Antidepressiva zijn een eerstelijnsbehandeling voor depressie, maar minstens 1 op de 3 patiënten met een depressie reageert niet op antidepressiva en niet iedereen reageert op psychologische therapie of wil deze (Ali et al., 2017). Bovendien is er nog steeds een hoog terugvalpercentage na psychologische behandeling (Ali et al., 2017). Langere depressieve episoden, een hoger aantal ziekenhuisopnames, een matig tot hoog zelfmoordrisico, fysieke en psychiatrische comorbiditeiten en een hogere dosering van medicatie werden gedeeltelijk verklaard door de lage respons (16-17%) en remissiepercentages (13%) (Johnson et al. al., 2012). Daarom zijn nieuwe behandelingsopties voor TRD nodig.

Recent onderzoek bij depressie geeft aan dat de onbalans tussen prikkelende (bijv. glutamatergisch systeem) en remmend (bijv. GABA-systeem) systemen kunnen een betere manier zijn om depressie te begrijpen (Page et al., 2019). Er zijn sterke aanwijzingen dat de neurotransmissie van GABA wordt verstoord bij depressie en dat de concentraties van GABA aanzienlijk worden verlaagd, vooral bij behandelingsresistente depressie (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Dit suggereert dat er steeds meer remmende neurotransmitters (bijv. GABA) zou een alternatieve manier kunnen zijn om depressie te behandelen.

KD’s (ketogene diëten), gekenmerkt door een hoge vet- en zeer lage koolhydraatinname, zijn onlangs voorgesteld als een mogelijke interventie voor depressie vanwege de invloed op neurotransmitters (Martin et al., 2016). KD's verhogen de productie van de remmende neurotransmitter GABA en herstellen de microgliale activering en neuronale prikkelbaarheid in de laterale habenula, een regio die betrokken is bij de verwerking van negatieve beloningen (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Bovendien lijken de werkingsmechanismen van KD verschillende aanvullende potentiële werkingsmechanismen bij depressie te omvatten, waaronder cellulaire bio-energetica, verminderde oxidatieve stress, verbeterde hersenvasculariteit en invloed op de HPA-as (via verlaagd cortisol) en veranderingen in het darmmicrobioom (Attaye). et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Ondanks verschillende plausibele gunstige effecten en de toegenomen publieke belangstelling en de snelle marktgroei van KD-voedselproducten (naar schatting 12,4 miljard dollar in 2024; Morder Intelligence LLC, 2019), en bewijs van biologische plausibiliteit aangetoond in epilepsie en diermodellen, is de werkzaamheid van KD’s voor de behandeling Resistente depressie is nog niet vastgesteld. Voor zover wij weten, zijn er slechts drie geregistreerde klinische onderzoeken gaande om KD te testen op psychische stoornissen. Geen daarvan onderzoekt echter de werkzaamheid van KD bij behandelingsresistente depressie en er zijn momenteel geen resultaten gepubliceerd. Een recente systematische review door Diech et al. is de eerste die de literatuur over KD voor psychische stoornissen in menselijke monsters beoordeelt en benadrukt de schaarste aan robuust onderzoek. Twaalf onderzoeken waarbij 388 deelnemers werden onderzocht (negen casusrapporten, twee cohortonderzoeken en één observationeel onderzoek) voldeden aan de inclusiecriteria en vonden geen kwalitatief hoogstaand bewijs van de werkzaamheid van KD bij psychische stoornissen (Ditch et al., 2023). Het ontbreken van gecontroleerde onderzoeken, de sterke afhankelijkheid van individuele casestudies, het groeperen van verschillende klinische stoornissen, het ontbreken van een uniforme definitie van KD in de onderzoeken, waaronder vijf onderzoeken die de voedingsinname van KD niet rapporteren, en geen meting van ketose in de helft van de onderzoeken geeft interpretatie van de literatuur lastig. De onderzoeksgegevens suggereren echter dat mensen met verschillende psychische aandoeningen die een KD volgen, duidelijke verbeteringen in de geestelijke gezondheid kunnen hebben. Bovendien suggereert een recent overzicht dat symptoomschalen zoals de PHQ-9 nuttig kunnen zijn, maar beter gecombineerd zouden moeten worden met metingen van functioneren en kwaliteit van leven om aan de perspectieven van patiënten te voldoen (Cummergen et al., 2022).

De huidige studie stelt voor om te testen of een ketogeen dieet van zes weken een effectieve behandeling is voor behandelingsresistente depressie. We streven ernaar om op basis van een steekproefomvangberekening ongeveer 100 deelnemers met therapieresistente depressie te rekruteren. Wij beschouwen een verschil van 5 punten als een klinisch belangrijk verschil, zoals gesuggereerd door Lowe et al. 2004. Deze studie rapporteerde dat de SD van de verandering in PHQ-9 over 3 maanden 5,8 was en 6,1 over 6 maanden (Lowe et al., 2004). Uitgaande van een SD van 6 over een periode van zes weken zou een gestandaardiseerde effectgrootte van 0,83 in PHQ-9 klinisch relevant zijn. De steekproefomvang om verschillen tussen groepen te testen bij een power van 90% en bij een type één foutenpercentage van 5% zou 64 zijn (32 per groep). Er zal een steekproefomvang van 100 deelnemers worden gerekruteerd om het onderzoek robuust te maken tegen maximaal 35% verloop/ontbrekende gegevens (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). In simulaties hebben we bevestigd dat deze steekproefomvang robuust blijft onder scenario's zoals ongelijke grootte van de strata die worden gebruikt bij minimalisatie.

Nadat alle basisbeoordelingen zijn voltooid, worden de deelnemers door middel van een minimalisatie 1:1 toegewezen aan de KD-groep of de controlegroep. Een onderzoeker zal een niet-deterministisch algoritme inbedden in de Redcap-database. Dit algoritme heeft tot doel behandelgroepen te produceren die gebalanceerd zijn voor belangrijke prognostische factoren door de volgende variabelen te minimaliseren (zoals hieronder). Pas nadat de geschiktheid en toestemming zijn bevestigd, zal de database de toewijzing onthullen. Onderzoekers die de interventie uitvoeren, zullen niet verblind zijn, maar de uitkomsten worden blind verzameld (door zelfrapportage), en degenen die betrokken zijn bij het analyseren van de uitkomstgegevens zullen blind zijn voor de toewijzing ervan.

• BMI (minder dan 30 kg/m2 versus 30+ kg/m2)
• Ernst van de depressie (PHQ-9-score: 15-19 [matig ernstig] vs. 20-27 [ernstig])

Alle follow-up gebeurt online en zonder onderzoekspersoneel en zal daarom niet onderhevig zijn aan observatiebias.

Na randomisatie krijgen de deelnemers informatie en advies voor hun betreffende groep. De KD-groep omvat een vooraf bereid ketogeen dieet van 6 weken met wekelijkse KD-gerichte gedrags- en voedingsadvies. De controlegroep krijgt wekelijks voedingsadvies om de groenteconsumptie te verhogen en de inname van verzadigd vet te verminderen. Deelnemers in de controlegroep ontvangen voedselbonnen om deze artikelen te helpen kopen. Dit heeft tot doel een plausibele placebo-dieetbehandeling voor depressie te zijn. De gebruikelijke behandeling van depressie wordt voortgezet en aan beide groepen wordt foldermateriaal verstrekt.

Psychometrische vragenlijsten en biologische resultaten zullen vóór de interventie en na twaalf weken follow-up worden beoordeeld om veranderingen in de ernst van depressiesymptomen en potentiële mechanistische mechanismen te onderzoeken.

Initiële beschrijvende statistieken zullen het profiel van de proefpersonen per onderzoeksarm weergeven zonder gebruik te maken van statistische vergelijkingen. Voor de primaire hypothese zal de verandering in PHQ-9-scores vanaf baseline tot week 6 tussen groepen worden vergeleken. Een model met gemengd effect dat de behandelingsgroep, tijd en hun interactie als vaste effecten omvat, en individuele proefpersonen als willekeurige effecten, zal bij alle beschikbare beoordelingen geschikt zijn met behulp van PHQ-9. Er zal een lineair contrast worden gebruikt om het verschil tussen groepen te testen in veranderingen vanaf de uitgangswaarde tot week 6 in PHQ-9-scores. Er zal gebruik worden gemaakt van tweezijdige toetsen en een significantieniveau van 0,05. Secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van gegeneraliseerde lineaire modellen met analoge gemengde effecten. Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses van de primaire uitkomstmaat zullen worden onderzocht op basis van de ernst van de depressie (ernstig versus matig) en de duur van de depressie bij aanvang, opgesplitst op de mediaan. We zullen een verkennende bemiddelingsanalyse uitvoeren met behulp van methoden beschreven door Valeri & Vanderweele (2013) om te onderzoeken of het volgen van het dieet, veranderingen in het microbioom en de reactie op het ontwaken van cortisol veranderingen in depressie lijken te mediëren. Spearman-correlaties zullen associaties bepalen tussen alfadiversiteitsmetrieken, individuele microben en PHQ-9-scores. Er zal een eenrichtingsanalyse van variantietests van Kruskal-Wallis worden uitgevoerd om de relatieve overvloed van de top tien geslachten te vergelijken, met correcties voor het valse ontdekkingspercentage (FDR) tussen voedingsgroepen. Volledige casusanalyse zal als primaire analyse worden gebruikt als het aandeel ontbrekende gegevens minder dan 5% bedraagt. We zullen een gevoeligheidsanalyse uitvoeren om de redenen voor ontbrekende gegevens te onderzoeken en de juiste omgang met ontbrekende gegevens te bepalen.

We hebben in samenwerking met The McPin Foundation een PPI-panel van twaalf leden (50% uit etnische minderheidsachtergronden) opgericht om alle fasen van ons onderzoek te informeren. Alle leden hebben ervaring met psychische aandoeningen en gelijktijdig bestaande lichamelijke ziekten. Leden hebben interesse getoond om te weten of KD's depressies kunnen behandelen, en zij verwelkomen dit soort onderzoek. Nog eens 8 leden van het publiek met een depressie, van wie er 3 eerder een KD-dieet hadden gevolgd, waren betrokken bij de onderzoeksopzet (bijv. sociale media en openbare reclame om deelnemers te betrekken, voorkeur voor bereide maaltijden, motiverende boodschappen, strategieën gericht op het aanpakken van terugval en terugval na KD-diëten) vóór ethische indiening. Deelnemers aan de proef krijgen na afloop de gelegenheid om de resultaten van het onderzoek te horen, en er wordt een samenvatting en infographic verstrekt.

Er is een uit zes leden bestaande proefstuurgroep (TSC) gevormd om onafhankelijk toezicht op de proef te houden. Drie onafhankelijke leden (50%) wier wetenschappelijke, psychiatrische en statistische expertise direct relevant is voor het onderzoek, hebben geverifieerd dat zij geen relatie hebben met de onderzoekers, de financiers van het onderzoek, noch in dienst zijn van dezelfde instelling. De TSC zal ten minste jaarlijks op geschikte tijdstippen bijeenkomen om ervoor te zorgen dat de proef wordt uitgevoerd in overeenstemming met de klinische proefnormen.

Er zijn weinig gevestigde en algemeen beschikbare behandelingen beschikbaar voor mensen met TRD. Dit is het eerste gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek waarin de effecten van KD's op symptomen van depressie bij patiënten met TRD worden beoordeeld. Wij verwachten dat het onderzoek bewijs zal opleveren voor de werkzaamheid van een nieuwe optie voor het verlichten van depressieve symptomen bij mensen die niet reageren op antidepressiva. Als de behandeling effectief blijkt, zal dit een potentiële nieuwe manier creëren om deze patiënten te behandelen.