治療抵抗性うつ病に対するケトジェニックダイエット: メンタルヘルス研究のための食事介入 (DIME) (DIME)

6人に1人が臨床的うつ病に苦しんでいます。 抗うつ薬はうつ病の第一選択治療法ですが、少なくとも3人に1人のうつ病患者は抗うつ薬に反応せず、誰もが心理療法に反応したり心理療法を望んだりするわけではありません（Ali et al., 2017）。 さらに、心理的治療後の再発率は依然として高い(Ali et al., 2017)。 うつ病エピソードの長期化、入院回数の増加、中等度から高度の自殺リスク、身体的および精神的併存疾患、および投薬量の多さは、反応の低さ（16～17%）と寛解率（13%）によって部分的に説明されている（Johnson et al.、2012)。 したがって、TRD に対する新しい治療選択肢が必要です。

うつ病に関する最近の研究では、興奮性と興奮性のバランスが崩れていることが示されています。 グルタミン酸作動性系）および抑制性（例： GABA システム）システムは、うつ病を理解するためのより良い方法である可能性があります（Page et al., 2019）。 うつ病ではGABA作動性神経伝達が妨害され、特に治療抵抗性うつ病ではGABA濃度が大幅に低下するという強力な証拠がある（Page et al., 2019; Duman et al., 2019）。 これは、抑制性神経伝達物質（例： GABA) はうつ病を治療する代替方法となる可能性があります。

高脂肪と超低炭水化物の摂取を特徴とする KD（ケトジェニックダイエット）は、神経伝達物質への影響によるうつ病への介入の可能性として最近示唆されています（Martin et al., 2016）。 KDは、抑制性神経伝達物質GABAの産生を増加させ、負の報酬処理に関与する領域である側手綱核におけるミクログリアの活性化とニューロンの興奮性を回復します（Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005）。 。 さらに、KD の作用機序には、細胞の生体エネルギー、酸化ストレスの軽減、脳血管分布の改善、HPA 軸への影響 (コルチゾールの低下による)、腸内マイクロバイオームの変化など、うつ病における潜在的な作用機序がいくつか含まれているようです (Attaye)ら、2021; Bough ら、2006; Brietzke ら、2018; Guarnotta ら、2022; Fattal ら、2006; Jarrett ら、2008; Neves ら、2021; Puchhowicz ら。 al.、2007; Cilla et al.、2017; Yarar-Fisher et al.、2021）。

KD 食品に対するいくつかのもっともらしい有益な効果、社会の関心の高まり、市場の急速な成長（2024 年までに推定 124 億ドル、Morder Intelligence LLC、2019）、てんかんや動物モデルで実証された生物学的妥当性の証拠にもかかわらず、KD の治療効果は耐性うつ病はまだ確立されていません。 私たちの知る限り、精神障害に対する KD を試験する登録済みの臨床試験は 3 件のみ行われていますが、治療抵抗性うつ病に対する KD の有効性を試験したものはなく、現在公表されている結果もありません。 Dietch らによる最近の系統的レビュー。同博士は、ヒトサンプルにおける精神障害の KD に関する文献を評価した最初の研究者であり、しっかりとした研究が不足していることを浮き彫りにしています。 388人の参加者を調査した12件の研究（9件の症例報告、2件のコホート研究、1件の観察研究）は対象基準を満たしたが、精神障害に対するKDの有効性に関する質の高い証拠は見つからなかった（Ditch et al., 2023）。 対照試験の欠如、個別の症例研究への依存度の高さ、さまざまな臨床疾患のグループ分け、KD の栄養摂取量を報告していない 5 つの研究を含む研究全体にわたる KD の統一的な定義の欠如、および研究の半数でケトーシスの測定が行われていないことにより、研究の解釈が行われている。文学は難しい。 しかし、調査データは、さまざまな精神疾患を抱えた人々が KD を受けても精神的健康が顕著に改善される可能性があることを示唆しています。 さらに、最近のレビューでは、PHQ-9 などの症状尺度は有用である可能性があるが、患者の視点を満たすために機能および生活の質の尺度とより適切に組み合わせる必要があることが示唆されています (Cummergen et al., 2022)。

現在の研究では、6週間のケトジェニックダイエットが治療抵抗性うつ病の効果的な治療法であるかどうかをテストすることを提案しています。 私たちは、サンプルサイズの計算に基づいて、治療抵抗性うつ病を持つ約 100 人の参加者を募集することを目指しています。 Lowe らによって示唆されているように、5 ポイントの差が臨床的に重要な差を表すと考えられます。 2004年。 この研究では、3 か月にわたる PHQ-9 の変化の SD が 5.8、6 か月にわたる 6.1 であると報告しました (Lowe et al., 2004)。 6 週間にわたる SD が 6 であると仮定すると、PHQ-9 の標準化効果サイズ 0.83 が臨床的に関連していることが示唆されます。 90% の検出力および 5% のタイプ 1 エラー率でグループ間の差異をテストするためのサンプル サイズは 64 (グループあたり 32) になります。 最大 35% の減少/欠損データに対して研究を堅牢にするために、サンプルサイズ 100 人の参加者が募集されます (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018)。 シミュレーションでは、最小化に使用される層のサイズが等しくないなどのシナリオの下で、このサンプル サイズが堅牢なままであることを確認しました。

すべてのベースライン評価が完了した後、参加者は最小化 1:1 によって KD グループまたはコントロール グループに割り当てられます。 研究者は、Redcap データベースに非決定論的アルゴリズムを埋め込みます。 このアルゴリズムは、以下の変数を最小限に抑えることによって、重要な予後因子のバランスがとれた治療グループを生成することを目的としています (以下を参照)。 資格と同意が確認された後にのみ、データベースで割り当てが明らかになります。 介入を実施する研究者は盲検化されませんが、結果は（自己報告によって）盲検化されて収集され、結果データの分析に関与する研究者は配分について盲検化されます。

• BMI (30 kg/m2 未満 vs. 30 kg/m2 以上)
• うつ病の重症度 (PHQ-9 スコア: 15-19 [中等度の重症] 対 20-27 [重症])

すべての追跡調査はオンラインで治験スタッフなしで行われるため、観察バイアスの影響を受けることはありません。

無作為化の後、参加者にはそれぞれのグループに関する情報とアドバイスが与えられます。 KD グループには、毎週の KD に焦点を当てた行動および栄養カウンセリングを伴う、6 週間の事前に準備されたケトジェニック ダイエットが含まれます。 対照群は、野菜の摂取量を増やし、飽和脂肪の摂取量を減らすために毎週栄養カウンセリングを受けます。 対照グループの参加者は、これらの商品の購入に役立つ食品券を受け取ります。 これは、うつ病に対するもっともらしいプラセボによる食事療法を目指しています。 うつ病の通常の治療は継続され、リーフレット資料は両方のグループに提供されます。

心理測定アンケートと生物学的結果は、うつ病の症状の重症度の変化と潜在的なメカニズムの経路を調査するために、介入前と12週間の追跡調査時に評価されます。

最初の記述統計では、統計的比較を使用せずに、研究部門ごとの被験者のプロファイルが表示されます。 主な仮説では、ベースラインから 6 週目までの PHQ-9 スコアの変化がグループ間で比較されます。 固定効果として治療グループ、時間、およびそれらの相互作用を含み、ランダム効果として個々の被験者を含む混合効果モデルは、利用可能なすべての評価で PHQ-9 を使用して適合されます。 線形コントラストを使用して、PHQ-9 スコアのベースラインから 6 週目までの変化におけるグループ間の差異をテストします。 両側検定と有意水準 0.05 が使用されます。 副次的結果は、類似の混合効果の一般化線形モデルを使用して分析されます。 主要アウトカムの事前に指定されたサブグループ分析は、ベースラインのうつ病の重症度（重度対中等度）およびベースラインでのうつ病の期間を中央値で分割して調査されます。 我々は、Valeri & Vanderweele (2013) によって記載された方法を使用して探索的媒介分析を実施し、食事の順守、マイクロバイオームの変化、コルチゾール覚醒反応がうつ病の変化を媒介しているように見えるかどうかを調べます。 スピアマン相関により、アルファ多様性メトリクス、個々の微生物、および PHQ-9 スコア間の関連性が決定されます。 クラスカル・ウォリス一元配置分散分析検定は、食餌群間の偽発見率 (FDR) 補正を使用して、上位 10 属の相対存在量を比較するために実行されます。 欠損データの割合が 5% 未満の場合は、完全なケース分析が一次分析として使用されます。 感度分析を実施して欠落の理由を調査し、欠落データの適切な処理を決定します。

私たちは、マックピン財団と協力して、12 人のメンバーからなる PPI 委員会 (少数民族の出身者が 50%) を設立し、研究のすべての段階に情報を提供しました。 メンバー全員が精神疾患と併存する身体疾患を経験しています。 会員は、KD がうつ病を治療できるかどうか知りたいとの関心を表明しており、この種の研究を歓迎しています。 さらにうつ病を患っている一般人8名が研究計画に参加し、そのうち3名は以前にKD食を行っていたことがあった（例: 参加者を引き付けるためのソーシャルメディアや公共広告、推奨される調理済みの食事、やる気を起こさせるメッセージ、再発やKD食後の再発に対処することを目的とした戦略など）を倫理提出前に提供する。 治験の参加者には、完了時に研究結果を聞く機会が提供され、一般的な概要とインフォグラフィックが提供されます。

治験を独立して監督するために、6 人のメンバーからなる治験運営委員会 (TSC) が設立されました。 科学的、精神医学的、統計的専門知識が治験に直接関係する独立したメンバー3人（50％）は、自分たちが治験責任医師や治験資金提供者と何の関係も持た​​ず、同じ施設に雇用されていないことを証明した。 TSC は、治験が臨床試験の基準に従って確実に実施されるよう、少なくとも年に 1 回、適切な時点で会合を開きます。

TRD 患者に利用できる、確立され広く利用可能な治療法はほとんどありません。 これは、TRD患者のうつ病の症状に対するKDの影響を評価する最初のランダム化対照試験である。 私たちは、この試験により、抗うつ薬が効かない人々のうつ症状を軽減するための新しい選択肢の有効性の証拠が得られることを期待しています。 この治療法が有効であることが証明されれば、これらの患者を治療するための新しい方法の可能性が生まれるでしょう。