Ketogeeninen ruokavalio hoitokestävän masennuksen hoitoon: Dietary Interventions for Mental Health Study (DIME) (DIME)

Joka kuudes ihminen kärsii kliinisestä masennuksesta. Masennuslääkkeet ovat ensilinjan masennuksen hoito, mutta vähintään joka kolmas masennuspotilas ei reagoi masennuslääkkeisiin, eivätkä kaikki reagoi tai halua psykologista terapiaa (Ali et al., 2017). Lisäksi psykologisen hoidon jälkeen uusiutumisaste on edelleen korkea (Ali et al., 2017). Pidemmät masennusjaksot, suurempi määrä sairaalahoitoja, keskivaikea tai korkea itsemurhariski, fyysiset ja psyykkiset liitännäissairaudet ja suurempi lääkitysannos selittyivät osittain alhaisella vasteella (16-17 %) ja remissioilla (13 %) (Johnson et al., 2012). Siksi TRD:lle tarvitaan uusia hoitovaihtoehtoja.

Viimeaikaiset masennustutkimukset osoittavat, että epätasapaino kiihottavien (esim. glutamaterginen järjestelmä) ja estävä (esim. GABA-järjestelmä) voivat olla parempi tapa ymmärtää masennusta (Page et al., 2019). On olemassa vahvaa näyttöä siitä, että GABAerginen neurotransmissio häiriintyy masennuksessa ja GABA-pitoisuudet pienenevät merkittävästi, erityisesti hoitoresistentissä masennuksessa (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Tämä viittaa inhiboivien välittäjäaineiden (esim. GABA) voisi olla vaihtoehtoinen tapa hoitaa masennusta.

KD:itä (ketogeenisiä ruokavalioita), joille on ominaista runsasrasvainen ja erittäin vähäinen hiilihydraattien saanti, on viime aikoina ehdotettu mahdolliseksi masennuksen interventioon, koska ne vaikuttavat välittäjäaineisiin (Martin et al., 2016). KD:t lisäävät estävän välittäjäaineen GABA:n tuotantoa ja palauttavat mikrogliaaktivaation ja hermosolujen kiihottumisen lateraalisessa habenulassa, alueella, joka osallistuu negatiiviseen palkkion käsittelyyn (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Lisäksi KD:n vaikutusmekanismit näyttävät sisältävän useita muita mahdollisia vaikutusmekanismeja masennuksessa, mukaan lukien solujen bioenergetiikka, vähentynyt oksidatiivinen stressi, parantunut aivojen verisuonisuus ja vaikutus HPA-akseliin (alentuneen kortisolin kautta) ja muutokset suoliston mikrobiomissa (Attaye). et ai., 2021; Bough ym., 2006; Brietzke ym., 2018; Guarnotta ym., 2022; Fattal ym., 2006; Jarrett ym., 2008; Neves ym., 2021; Puchowicz et al. al., 2007; Cilla et ai., 2017; Yarar-Fisher et ai., 2021).

Huolimatta useista uskottavista hyödyllisistä vaikutuksista ja lisääntyneestä yleisestä kiinnostuksesta ja KD-elintarvikkeiden nopeasta markkinoiden kasvusta (arviolta 12,4 miljardia dollaria vuoteen 2024 mennessä; Morder Intelligence LLC, 2019) ja todisteista biologisesta uskottavuudesta epilepsia- ja eläinmalleissa, KD-lääkkeiden tehokkuus hoidossa vastustuskykyistä masennusta ei ole vielä todettu. Tietojemme mukaan käynnissä on vain kolme rekisteröityä kliinistä tutkimusta, joissa testataan KD:tä mielenterveyshäiriöiden varalta, mutta yhdessäkään ei tutkita KD:n tehoa hoitoresistentin masennuksen hoidossa, eikä tällä hetkellä ole julkaistuja tuloksia. Dietch et al.:n äskettäinen systemaattinen katsaus. on ensimmäinen, joka arvioi KD:tä koskevaa kirjallisuutta mielenterveyden häiriöihin ihmisnäytteissä ja korostaa vankan tutkimuksen niukkuutta. Kaksitoista tutkimusta, joissa tutkittiin 388 osallistujaa (9 tapausraporttia, 2 kohorttitutkimusta ja yksi havaintotutkimus), täyttivät mukaanottokriteerit, eikä niissä löydetty laadukasta näyttöä KD:n tehokkuudesta mielenterveyshäiriöiden hoidossa (Ditch et al., 2023). Kontrolloitujen kokeiden puuttuminen, vahva riippuvuus yksittäisistä tapaustutkimuksista, erilaisten kliinisten häiriöiden ryhmittely, KD:n yhtenäisen määritelmän puute tutkimuksissa, mukaan lukien viisi tutkimusta, joissa ei raportoitu KD:n ravinnonsaannista, ja ketoosin mittaamatta jättäminen puolessa tutkimuksista antavat tulkinnan. kirjallisuus vaikeaa. Katsaustiedot viittaavat kuitenkin siihen, että KD:tä seuraavilla erilaisista mielenterveyssairauksista kärsivien ihmisten mielenterveys voi parantua huomattavasti. Lisäksi äskettäinen katsaus viittaa siihen, että oireiden asteikot, kuten PHQ-9, voivat olla hyödyllisiä, mutta ne tulisi yhdistää paremmin toiminta- ja elämänlaatumittauksiin potilaiden näkökulman täyttämiseksi (Cummergen et al., 2022).

Nykyisessä tutkimuksessa ehdotetaan testaamista, onko 6 viikon ketogeeninen ruokavalio tehokas hoito hoitoresistenttiin masennukseen. Pyrimme rekrytoimaan noin 100 osallistujaa, joilla on hoitoresistentti masennus otoskokolaskelman perusteella. Pidämme 5 pisteen eroa kliinisesti tärkeänä erona, kuten Lowe et al. 2004. Tämä tutkimus raportoi, että PHQ-9:n muutoksen SD 3 kuukauden aikana oli 5,8 ja 6,1 kuuden kuukauden aikana (Lowe et al., 2004). Jos SD-arvoksi oletetaan 6 6 viikon aikana, PHQ-9:n standardoitu vaikutuskoko 0,83 olisi kliinisesti merkityksellistä. Otoskoko ryhmien välisten erojen testaamiseksi 90 % teholla ja tyypin 1 virhetasolla 5 % olisi 64 (32 per ryhmä). 100 osallistujan otoskoko rekrytoidaan, jotta tutkimuksesta saadaan vankka jopa 35 %:n poistuminen/puuttuva data (Lowe ym., 2004; Walsh et al., 2018). Simulaatioissa vahvistimme, että tämä otoskoko pysyy vakaana sellaisissa skenaarioissa kuin minimointiin käytettyjen kerrosten epätasainen koko.

Kun kaikki perusarvioinnit on suoritettu, osallistujat jaetaan KD-ryhmään tai kontrolliryhmään minimointisuhteella 1:1. Tutkija upottaa ei-deterministisen algoritmin Redcap-tietokantaan. Tämän algoritmin tarkoituksena on tuottaa hoitoryhmiä, jotka on tasapainotettu tärkeiden prognostisten tekijöiden suhteen minimoimalla seuraavat muuttujat (kuten alla). Vasta kelpoisuuden ja suostumuksen vahvistamisen jälkeen tietokanta paljastaa jaon. Interventiota suorittavia tutkijoita ei sokkouteta, mutta tulos kerätään sokeasti (itseraportin perusteella), ja tulostietojen analysoinnissa mukana olevat sokeutuvat allokoinnista.

• BMI (alle 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Masennuksen vakavuus (PHQ-9-pisteet: 15-19 [kohtalaisen vaikea] vs. 20-27 [vaikea])

Kaikki seuranta tehdään verkossa ja ilman koehenkilöstöä, joten niihin ei kohdistu havainnointiharhaa.

Satunnaistamisen jälkeen osallistujille annetaan tietoa ja neuvoja heidän ryhmälleen. KD-ryhmässä on 6 viikon esivalmistettu ketogeeninen ruokavalio sekä viikoittainen KD-painotteinen käyttäytymis- ja ravitsemusneuvonta. Kontrolliryhmä saa viikoittain ravitsemusneuvontaa kasvisten kulutuksen lisäämiseksi ja tyydyttyneiden rasvojen vähentämiseksi. Vertailuryhmän osallistujat saavat ruokaseteleitä näiden tuotteiden ostoa varten. Tämän tarkoituksena on olla uskottava plasebo-ruokavaliohoito masennukseen. Tavanomaista masennuksen hoitoa jatketaan ja esitemateriaalia tarjotaan molemmissa ryhmissä.

Psykometriset kyselylomakkeet ja biologiset tulokset arvioidaan ennen interventiota ja 12 viikon seurannassa masennuksen oireiden vakavuuden ja mahdollisten mekanististen reittien muutosten tutkimiseksi.

Alkuperäiset kuvaavat tilastot esittävät koehenkilöiden profiilin tutkimusryhmittäin ilman tilastollisia vertailuja. Ensisijaisen hypoteesin osalta PHQ-9-pisteiden muutosta lähtötasosta viikkoon 6 verrataan ryhmien välillä. Sekavaikutusmalli, joka sisältää hoitoryhmän, ajan ja niiden vuorovaikutuksen kiinteinä vaikutuksina ja yksittäiset koehenkilöt satunnaisina vaikutuksina, sopii PHQ-9:ään kaikissa käytettävissä olevissa arvioinneissa. Lineaarista kontrastia käytetään testaamaan ryhmien välistä eroa PHQ-9-pisteiden muutoksissa lähtötasosta viikkoon 6. Käytetään kahta pyrstötestiä ja merkitsevyystasoa 0,05. Toissijaiset tulokset analysoidaan käyttämällä analogisia sekavaikutteisia yleistettyjä lineaarisia malleja. Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit ensisijaisesta tuloksesta tutkitaan masennuksen vaikeusasteen (vaikea vs. kohtalainen) ja masennuksen keston perusteella lähtötilanteen jakautuessa mediaaniin. Teemme Valeri & Vanderweelen (2013) kuvaamilla menetelmillä tutkivan välitysanalyysin selvittääksemme, näyttävätkö ruokavalion noudattaminen, mikrobiomin muutokset ja kortisolin heräämisvaste välittävän masennuksen muutoksia. Spearman-korrelaatiot määrittävät alfadiversiteettimittareiden, yksittäisten mikrobien ja PHQ-9-pisteiden väliset yhteydet. Varianssitestien Kruskal-Wallis-yksisuuntainen analyysi suoritetaan kymmenen suurimman suvun suhteellisen runsauden vertaamiseksi ja väärien löydösten (FDR) korjausten kanssa ravintoryhmien välillä. Täydellistä tapausanalyysiä käytetään ensisijaisena analyysinä, jos puuttuvien tietojen osuus on alle 5 %. Teemme herkkyysanalyysin selvittääksemme puuttumisen syitä ja määrittääksemme puuttuvien tietojen asianmukaisen käsittelyn.

Olemme perustaneet 12-jäsenisen PPI-paneelin (50 % etnisistä vähemmistöistä) yhteistyössä McPin Foundationin kanssa tiedottamaan tutkimuksemme kaikista vaiheista. Kaikki jäsenet ovat kokeneet mielenterveysongelmia ja samanaikaisia ​​fyysisiä sairauksia. Jäsenet ovat ilmaisseet kiinnostuksensa tietää, voivatko KD:t hoitaa masennusta, ja he suhtautuvat myönteisesti tällaiseen tutkimukseen. Lisäksi tutkimuksen suunnitteluun osallistui 8 masennuksesta kärsivää väestöä, joista 3 oli aiemmin noudattanut KD-ruokavaliota (esim. sosiaalinen media ja julkinen mainonta osallistujien sitouttamiseksi, valmisateriat suositeltavat, motivaatioviestit, strategiat, joiden tarkoituksena on käsitellä uusiutumista ja uusiutumista KD-dieettien jälkeen) ennen eettisten tietojen toimittamista. Kokeen osallistujille tarjotaan mahdollisuus kuulla tutkimuksen tulokset valmistuttuaan, ja niistä tarjotaan maallikon yhteenveto ja infografiikka.

Kuusijäseninen oikeudenkäyntien ohjauskomitea (TSC) on perustettu valvomaan oikeudenkäyntiä itsenäisesti. Kolme riippumatonta jäsentä (50 %), joiden tieteellinen, psykiatrinen ja tilastollinen asiantuntemus liittyy suoraan tutkimukseen, ovat vahvistaneet, ettei heillä ole suhdetta tutkijoihin, tutkimuksen rahoittajiin eivätkä he ole saman laitoksen palveluksessa. TSC kokoontuu vähintään kerran vuodessa asianmukaisina aikoina varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan kliinisten kokeiden standardien mukaisesti.

TRD-potilaille on saatavilla vain muutamia vakiintuneita ja laajalti saatavilla olevia hoitoja. Tämä on ensimmäinen satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan KD:n vaikutuksia masennuksen oireisiin potilailla, joilla on TRD. Odotamme tutkimuksen antavan todisteita uuden vaihtoehdon tehokkuudesta masennusoireiden lievittämiseksi ihmisillä, jotka eivät reagoi masennuslääkkeisiin. Jos hoito osoittautuu tehokkaaksi, se luo mahdollisen uuden tavan hoitaa näitä potilaita.