Ketogenní dieta pro léčbu rezistentní deprese: studie dietních intervencí pro duševní zdraví (DIME) (DIME)

Každý šestý člověk trpí klinickou depresí. Antidepresiva jsou léčbou první volby u deprese, ale nejméně 1 ze 3 pacientů s depresí nereaguje na antidepresiva a ne každý reaguje na psychologickou terapii nebo ji chce (Ali et al., 2017). Dále je zde stále vysoká míra relapsů po psychologické léčbě (Ali et al., 2017). Delší depresivní epizody, vyšší počet hospitalizací, střední až vysoké riziko sebevražd, fyzické a psychiatrické komorbidity a vyšší dávkování léků byly částečně vysvětleny nízkou odpovědí (16–17 %) a mírou remise (13 %) (Johnson et al., 2012). Proto jsou zapotřebí nové možnosti léčby TRD.

Nedávný výzkum deprese ukazuje, že nerovnováha mezi excitačními (např. glutamátergický systém) a inhibiční (např. Systém GABA) může být lepší způsob, jak porozumět depresi (Page et al., 2019). Existují silné důkazy, že GABAergní neurotransmise je při depresi narušena a koncentrace GABA jsou významně sníženy, zejména u deprese rezistentní na léčbu (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). To naznačuje zvýšení inhibičních neurotransmiterů (např. GABA) by mohla být alternativním způsobem léčby deprese.

KD (ketogenní diety), charakterizované vysokým obsahem tuků a velmi nízkým příjmem sacharidů, byly nedávno navrženy jako možná intervence při depresi kvůli vlivu na neurotransmitery (Martin et al., 2016). KD zvyšují produkci inhibičního neurotransmiteru GABA a obnovují mikrogliální aktivaci a neuronální excitabilitu v laterální habenule, oblasti podílející se na zpracování negativní odměny (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Kromě toho se zdá, že mechanismy účinku KD zahrnují několik dalších potenciálních mechanismů účinku při depresi, včetně buněčné bioenergetiky, sníženého oxidačního stresu, zlepšené vaskularizace mozku a vlivu na osu HPA (prostřednictvím sníženého kortizolu) a změn ve střevním mikrobiomu (Attaye a kol., 2021; Bough a kol., 2006; Brietzke a kol., 2018; Guarnotta a kol., 2022; Fattal a kol., 2006; Jarrett a kol., 2008; Neves a kol., 2021; Pucho al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Navzdory několika pravděpodobným příznivým účinkům a zvýšenému zájmu veřejnosti a rychlému růstu trhu potravinářských produktů KD (odhad 12,4 miliard USD do roku 2024; Morder Intelligence LLC, 2019) a důkazům biologické věrohodnosti prokázané na epilepsii a na zvířecích modelech je účinnost KD při léčbě- rezistentní deprese dosud nebyla prokázána. Pokud je nám známo, probíhají pouze tři registrované klinické studie testující KD na duševní poruchy, avšak žádná nezkoumá účinnost KD u deprese rezistentní na léčbu a v současné době nejsou žádné publikované výsledky. Nedávný systematický přehled Dietch et al. je první, kdo hodnotí literaturu o KD pro duševní poruchy v lidských vzorcích a zdůrazňuje nedostatek robustního výzkumu. Dvanáct studií zkoumajících 388 účastníků (9 kazuistik, 2 kohortové studie a jedna observační studie) splnilo kritéria pro zařazení a nenašlo žádné vysoce kvalitní důkazy o účinnosti KD u duševních poruch (Ditch et al., 2023). Absence kontrolovaných studií, velké spoléhání na jednotlivé případové studie, seskupování různých klinických poruch dohromady, nedostatek jednotné definice KD napříč studiemi, včetně pěti studií, které neuvádějí nutriční příjem KD, a žádné měření ketózy v polovině studií vede k interpretaci literatura obtížná. Údaje z přehledu však naznačují, že lidé s různými duševními chorobami, kteří následují KD, mohou mít výrazné zlepšení duševního zdraví. Nedávný přehled navíc naznačuje, že škály symptomů, jako je PHQ-9, mohou být užitečné, ale měly by být lépe kombinovány s měřítky fungování a kvality života, aby se naplnily perspektivy pacientů (Cummergen et al., 2022).

Současná studie navrhuje otestovat, zda je 6týdenní ketogenní dieta účinnou léčbou deprese rezistentní na léčbu. Naším cílem je získat přibližně 100 účastníků s depresí rezistentní na léčbu na základě výpočtu velikosti vzorku. Považujeme 5bodový rozdíl za klinicky významný rozdíl, jak navrhli Lowe et al. 2004. Tato studie uvádí, že SD změny PHQ-9 za 3 měsíce je 5,8 a 6,1 za 6 měsíců (Lowe et al., 2004). Za předpokladu SD 6 během 6 týdnů by standardizovaná velikost účinku 0,83 v PHQ-9 byla klinicky relevantní. Velikost vzorku pro testování rozdílů mezi skupinami při 90% výkonu a při chybovosti typu 1 5% by byla 64 (32 na skupinu). Bude vybrán vzorek o velikosti 100 účastníků, aby byla studie robustní vůči až 35% opotřebování/chybějícím datům (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). V simulacích jsme potvrdili, že tato velikost vzorku zůstává robustní za scénářů, jako jsou nestejné velikosti strat použitých při minimalizaci.

Po dokončení všech základních hodnocení budou účastníci rozděleni minimalizací 1:1 do skupiny KD nebo kontrolní skupiny. Výzkumník vloží nedeterministický algoritmus do databáze Redcap. Tento algoritmus si klade za cíl vytvořit léčebné skupiny vyvážené z hlediska důležitých prognostických faktorů minimalizací následujících proměnných (jak je uvedeno níže). Až po potvrzení způsobilosti a souhlasu databáze odhalí přidělení. Vyšetřovatelé, kteří provádějí intervenci, nebudou zaslepeni, ale výsledky se shromažďují naslepo (pomocí vlastního hlášení) a ti, kteří se podílejí na analýze výsledných dat, budou zaslepeni před alokací.

• BMI (méně než 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Závažnost deprese (PHQ-9 skóre: 15-19 [středně těžká] vs. 20-27 [těžká])

Veškeré sledování se provádí online a bez zkušebního personálu, a proto nebude podléhat zkreslení pozorování.

Po randomizaci dostanou účastníci informace a rady pro jejich příslušnou skupinu. Skupina KD zahrnuje 6týdenní předem připravenou ketogenní dietu s týdenním behaviorálním a nutričním poradenstvím zaměřeným na KD. Kontrolní skupina bude dostávat týdenní nutriční poradenství ke zvýšení konzumace zeleniny a snížení příjmu nasycených tuků. Účastníci kontrolní skupiny obdrží potravinové poukázky na pomoc při nákupu těchto věcí. Cílem je být věrohodnou placebovou dietní léčbou deprese. Obvyklá léčba deprese bude pokračovat a v obou skupinách je poskytován letákový materiál.

Psychometrické dotazníky a biologické výsledky budou vyhodnoceny před intervencí a po 12týdenním sledování, aby se prozkoumaly změny v závažnosti symptomů deprese a potenciálních mechanistických drah.

Počáteční popisná statistika bude prezentovat profil subjektů podle studijního ramene bez použití statistických srovnání. Pro primární hypotézu bude mezi skupinami porovnána změna skóre PHQ-9 od výchozí hodnoty do týdne 6. Model se smíšeným efektem, který zahrnuje léčenou skupinu, čas a jejich interakci jako fixní efekty a jednotlivé subjekty jako náhodné efekty, bude vyhovovat pomocí PHQ-9 při všech dostupných hodnoceních. Lineární kontrast bude použit k testování rozdílu mezi skupinami ve změnách od výchozí hodnoty do 6. týdne ve skóre PHQ-9. Budou použity dvoustranné testy a hladina významnosti 0,05. Sekundární výsledky budou analyzovány pomocí analogických zobecněných lineárních modelů se smíšenými efekty. Předem specifikované podskupinové analýzy primárního výsledku budou prozkoumány podle závažnosti deprese na začátku (těžká versus středně těžká) a délky trvání deprese na začátku rozdělení na střední hodnotu. Provedeme průzkumnou mediační analýzu pomocí metod popsaných Valeri & Vanderweele (2013), abychom prozkoumali, zda dodržování diety, změny mikrobiomu a reakce na probuzení kortizolu zprostředkovávají změny v depresi. Spearmanovy korelace určí souvislosti mezi metrikami alfa diverzity, jednotlivými mikroby a skóre PHQ-9. Bude provedena Kruskal-Wallisova jednosměrná analýza rozptylových testů za účelem srovnání relativní četnosti prvních deseti rodů s korekcemi falešných objevů (FDR) mezi dietními skupinami. Kompletní případová analýza bude použita jako primární analýza, pokud je podíl chybějících dat nižší než 5 %. Provedeme analýzu citlivosti, abychom prozkoumali důvody chybějících dat a určili vhodné zacházení s chybějícími údaji.

Ve spolupráci s The McPin Foundation jsme založili 12členný panel PPI (50 % z etnických menšin), který informuje o všech fázích našeho výzkumu. Všichni členové zažili zkušenost s duševním onemocněním a souběžným fyzickým onemocněním. Členové vyjádřili zájem vědět, zda KD mohou léčit depresi, a vítají tento druh výzkumu. Do návrhu studie bylo zapojeno dalších 8 členů veřejnosti, kteří mají depresi, z nichž 3 dříve drželi KD dietu (např. sociální média a veřejná reklama k zapojení účastníků, preferovaná připravená jídla, motivační zprávy, strategie zaměřené na řešení relapsu a relapsu po dietách KD) před předložením etiky. Účastníkům studie bude po jejím dokončení nabídnuta možnost vyslechnout si výsledky studie a bude poskytnuto laické shrnutí a infografika.

Byla vytvořena šestičlenná řídící komise pro hodnocení (TSC), která zajišťuje nezávislý dohled nad hodnocením. Tři nezávislí členové (50 %), jejichž vědecká, psychiatrická a statistická odbornost je přímo relevantní pro studii, ověřili, že nemají žádný vztah k vyšetřovatelům, sponzorům studie ani nejsou zaměstnáni stejnou institucí. TSC se bude scházet alespoň jednou ročně ve vhodných časových bodech, aby bylo zajištěno, že studie bude provedena v souladu se standardy klinického hodnocení.

Existuje jen málo zavedených a široce dostupných léčebných postupů pro lidi s TRD. Toto je první randomizovaná, kontrolovaná studie hodnotící účinky KD na symptomy deprese u pacientů s TRD. Očekáváme, že studie poskytne důkaz o účinnosti nové možnosti pro zmírnění symptomů deprese u lidí, kteří nereagují na antidepresiva. Pokud se léčba ukáže jako účinná, vytvoří potenciální nový způsob léčby těchto pacientů.