Dieta chetogenica per la depressione resistente al trattamento: interventi dietetici per lo studio sulla salute mentale (DIME) (DIME)

Una persona su 6 soffre di depressione clinica. Gli antidepressivi sono un trattamento di prima linea per la depressione, ma almeno 1 paziente depresso su 3 non risponde agli antidepressivi e non tutti rispondono o desiderano una terapia psicologica (Ali et al., 2017). Inoltre, esiste ancora un elevato tasso di ricaduta dopo il trattamento psicologico (Ali et al., 2017). Episodi depressivi più lunghi, un numero più elevato di ospedalizzazioni, un rischio di suicidio da moderato ad alto, comorbilità fisiche e psichiatriche e un dosaggio più elevato di farmaci, sono stati in parte spiegati dalla bassa risposta (16-17%) e dai bassi tassi di remissione (13%) (Johnson et al. al., 2012). Pertanto, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per la TRD.

Recenti ricerche sulla depressione indicano che lo squilibrio tra eccitatorio (ad es. sistema glutammatergico) e inibitori (es. GABA system) possono essere un modo migliore per comprendere la depressione (Page et al., 2019). Esistono prove evidenti che la neurotrasmissione GABAergica viene interrotta nella depressione e le concentrazioni di GABA sono significativamente ridotte, specialmente nella depressione resistente al trattamento (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Ciò suggerisce un aumento dei neurotrasmettitori inibitori (ad es. GABA) potrebbe essere un modo alternativo per trattare la depressione.

Le KD (diete chetogeniche), caratterizzate da un apporto elevato di grassi e molto basso di carboidrati, sono state recentemente suggerite come possibile intervento per la depressione a causa dell'influenza sui neurotrasmettitori (Martin et al., 2016). I KD aumentano la produzione del neurotrasmettitore inibitorio GABA e ripristinano l'attivazione microgliale e l'eccitabilità neuronale nell'habenula laterale, una regione coinvolta nell'elaborazione della ricompensa negativa (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Inoltre, i meccanismi d’azione della KD sembrano includere diversi ulteriori potenziali meccanismi d’azione nella depressione, tra cui la bioenergetica cellulare, la riduzione dello stress ossidativo, il miglioramento della vascolarizzazione cerebrale e l’influenza sull’asse HPA (tramite la riduzione del cortisolo) e i cambiamenti nel microbioma intestinale (Attaye et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al. al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Nonostante i numerosi effetti benefici plausibili, l’aumento dell’interesse pubblico e la rapida crescita del mercato dei prodotti alimentari KD (stimato in 12,4 miliardi di dollari entro il 2024; Morder Intelligence LLC, 2019), e nonostante le prove di plausibilità biologica dimostrate nell’epilessia e nei modelli animali, l’efficacia delle KD per il trattamento la depressione resistente non è stata ancora stabilita. A nostra conoscenza, ci sono solo tre studi clinici registrati in corso per testare la KD per i disturbi mentali, tuttavia, nessuno esamina l’efficacia della KD per la depressione resistente al trattamento e non ci sono risultati attualmente pubblicati. Una recente revisione sistematica di Dietch et al. è il primo a valutare la letteratura sulla KD per i disturbi mentali in campioni umani e sottolinea la scarsità di ricerche robuste. Dodici studi che hanno esaminato 388 partecipanti (9 case report, 2 studi di coorte e uno studio osservazionale) hanno soddisfatto i criteri di inclusione e non hanno trovato prove di alta qualità dell'efficacia della KD per i disturbi mentali (Ditch et al., 2023). L'assenza di studi controllati, il forte affidamento su casi di studio individuali, il raggruppamento di vari disturbi clinici insieme, la mancanza di una definizione uniforme di KD tra gli studi, inclusi cinque studi che non riportano l'apporto nutrizionale di KD, e nessuna misurazione della chetosi nella metà degli studi rendono l'interpretazione di la letteratura difficile. Tuttavia, i dati della revisione suggeriscono che le persone con varie malattie mentali che seguono una KD possono avere notevoli miglioramenti nella salute mentale. Inoltre, una recente revisione suggerisce che le scale dei sintomi come la PHQ-9 possono essere utili ma dovrebbero essere meglio combinate con misurazioni del funzionamento e della qualità della vita per soddisfare le prospettive dei pazienti (Cummergen et al., 2022).

L’attuale studio propone di verificare se una dieta chetogenica di 6 settimane sia un trattamento efficace per la depressione resistente al trattamento. Il nostro obiettivo è reclutare circa 100 partecipanti con depressione resistente al trattamento sulla base di un calcolo della dimensione del campione. Riteniamo che una differenza di 5 punti rappresenti una differenza clinicamente importante, come suggerito da Lowe et al. 2004. Questo studio ha riportato che la SD della variazione del PHQ-9 in 3 mesi è pari a 5,8 e 6,1 in 6 mesi (Lowe et al., 2004). Assumendo una DS di 6 nell'arco di 6 settimane suggerirebbe che una dimensione dell'effetto standardizzata di 0,83 in PHQ-9 sia clinicamente rilevante. La dimensione del campione per testare le differenze tra i gruppi con una potenza del 90% e con un tasso di errore di tipo uno del 5% sarebbe 64 (32 per gruppo). Verrà reclutato un campione di 100 partecipanti per rendere lo studio robusto contro un abbandono/dati mancanti fino al 35% (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). Nelle simulazioni abbiamo confermato che questa dimensione del campione rimane robusta in scenari quali dimensioni disuguali degli strati utilizzati nella minimizzazione.

Dopo che tutte le valutazioni di base sono state completate, i partecipanti verranno assegnati mediante minimizzazione 1:1 al gruppo KD o al gruppo di controllo. Un ricercatore incorporerà un algoritmo non deterministico nel database Redcap. Questo algoritmo mira a produrre gruppi di trattamento bilanciati per importanti fattori prognostici riducendo al minimo le seguenti variabili (come di seguito). Solo dopo la conferma dell'idoneità e del consenso il database rivelerà l'assegnazione. Gli investigatori che erogano l'intervento non saranno in cieco, ma i risultati verranno raccolti in cieco (tramite autovalutazione) e coloro che sono coinvolti nell'analisi dei dati dei risultati saranno in cieco rispetto all'assegnazione.

• BMI (meno di 30 kg/m2 contro 30+ kg/m2)
• Gravità della depressione (punteggio PHQ-9: 15-19 [moderatamente grave] vs. 20-27 [grave])

Tutto il follow-up viene effettuato online e senza personale incaricato dello studio e pertanto non sarà soggetto a errori di osservazione.

Dopo la randomizzazione, ai partecipanti verranno fornite informazioni e consigli per il rispettivo gruppo. Il gruppo KD prevede una dieta chetogenica pre-preparata di 6 settimane con consulenza comportamentale e nutrizionale settimanale focalizzata sulla KD. Il gruppo di controllo riceverà consulenza nutrizionale settimanale per aumentare il consumo di verdure e ridurre l'assunzione di grassi saturi. I partecipanti al gruppo di controllo riceveranno buoni alimentari per aiutare ad acquistare questi articoli. Questo mira a essere un plausibile trattamento dietetico placebo per la depressione. Il trattamento abituale per la depressione continuerà e a entrambi i gruppi verrà fornito materiale illustrativo.

Questionari psicometrici e risultati biologici saranno valutati prima e dopo l'intervento e al follow-up di 12 settimane, per studiare i cambiamenti nella gravità dei sintomi della depressione e i potenziali percorsi meccanicistici.

Le statistiche descrittive iniziali presenteranno il profilo dei soggetti per braccio di studio senza utilizzare confronti statistici. Per l'ipotesi primaria, la variazione dei punteggi PHQ-9 dal basale alla settimana 6 sarà confrontata tra i gruppi. Un modello a effetti misti che include il gruppo di trattamento, il tempo e la loro interazione come effetti fissi e i singoli soggetti come effetti casuali sarà adattato utilizzando PHQ-9 a tutte le valutazioni disponibili. Verrà utilizzato un contrasto lineare per testare la differenza tra i gruppi nei cambiamenti dal basale alla settimana 6 nei punteggi PHQ-9. Verranno utilizzati test a due code e un livello di significatività pari a 0,05. I risultati secondari saranno analizzati utilizzando analoghi modelli lineari generalizzati a effetti misti. Le analisi di sottogruppi pre-specificati dell'esito primario saranno esplorate in base alla gravità della depressione al basale (grave rispetto a moderata) e alla durata della depressione al basale diviso in mediana. Condurremo un'analisi esplorativa della mediazione utilizzando i metodi descritti da Valeri & Vanderweele (2013) per esaminare se l'aderenza alla dieta, i cambiamenti nel microbioma e la risposta al risveglio del cortisolo sembrano mediare i cambiamenti nella depressione. Le correlazioni di Spearman determineranno le associazioni tra le metriche di diversità alfa, i singoli microbi e i punteggi PHQ-9. Verrà eseguita l'analisi unidirezionale di Kruskal-Wallis dei test di varianza per confrontare l'abbondanza relativa dei primi dieci generi, con correzioni del tasso di scoperta falsa (FDR) tra i gruppi dietetici. L'analisi completa del caso verrà utilizzata come analisi primaria se la percentuale di dati mancanti è inferiore al 5%. Condurremo un'analisi di sensibilità per esplorare le ragioni della mancanza e determinare la gestione adeguata dei dati mancanti.

Abbiamo istituito un panel PPI composto da 12 membri (il 50% provenienti da minoranze etniche) in collaborazione con la Fondazione McPin per informare tutte le fasi della nostra ricerca. Tutti i membri hanno vissuto esperienze di malattia mentale e di malattia fisica coesistente. I membri hanno espresso interesse a sapere se le KD possono curare la depressione e accolgono con favore questo tipo di ricerca. Nel disegno dello studio sono stati coinvolti altri 8 membri del pubblico che soffrono di depressione, di cui 3 avevano precedentemente seguito una dieta KD (ad es. social media e pubblicità pubblica per coinvolgere i partecipanti, pasti pronti preferiti, messaggi motivazionali, strategie volte ad affrontare le ricadute e le ricadute in seguito a diete KD) prima della presentazione dell'etica. Ai partecipanti alla sperimentazione verrà offerta l'opportunità di ascoltare i risultati dello studio una volta completato e verranno forniti un riepilogo e un'infografica.

È stato formato un comitato direttivo dello studio (TSC) composto da sei membri per fornire una supervisione indipendente dello studio. Tre membri indipendenti (50%) la cui competenza scientifica, psichiatrica e statistica è direttamente rilevante per lo studio, hanno verificato di non avere alcun rapporto con gli investigatori, i finanziatori dello studio, né di essere dipendenti della stessa istituzione. Il TSC si riunirà almeno una volta all'anno in tempi adeguati per garantire che la sperimentazione sia condotta in conformità con gli standard della sperimentazione clinica.

Esistono pochi trattamenti consolidati e ampiamente disponibili per le persone affette da TRD. Questo è il primo studio randomizzato e controllato che valuta gli effetti delle KD sui sintomi della depressione nei pazienti con TRD. Ci aspettiamo che lo studio fornisca prove dell’efficacia di una nuova opzione per alleviare i sintomi depressivi nelle persone che non rispondono agli antidepressivi. Se il trattamento si rivelerà efficace, creerà un potenziale nuovo modo di trattare questi pazienti.