Ketogen diett for behandlingsresistent depresjon: kostholdsintervensjoner for mental helse (DIME) (DIME)

En av 6 personer lider av klinisk depresjon. Antidepressiva er en førstelinjebehandling for depresjon, men minst 1 av 3 pasienter med depresjon responderer ikke på antidepressiva og ikke alle responderer på, eller ønsker psykologisk behandling (Ali et al., 2017). Videre er det fortsatt høy tilbakefallsrate etter psykologisk behandling (Ali et al., 2017). Lengre depressive episoder, et høyere antall sykehusinnleggelser, moderat til høy selvmordsrisiko, fysiske og psykiatriske komorbiditeter, og høyere dosering av medisiner, ble delvis forklart av lav respons (16-17%) og remisjonsrater (13%) (Johnson et al. al., 2012). Derfor er det behov for nye behandlingsalternativer for TRD.

Nyere forskning på depresjon indikerer at ubalansen mellom eksitatoriske (f.eks. glutamatergisk system) og hemmende (f.eks. GABA-system) kan være en bedre måte å forstå depresjon på (Page et al., 2019). Det er sterke bevis for at GABAergisk nevrotransmisjon forstyrres ved depresjon og konsentrasjoner av GABA er betydelig redusert, spesielt ved behandlingsresistent depresjon (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Dette tyder på økende hemmende nevrotransmittere (f.eks. GABA) kan være en alternativ måte å behandle depresjon på.

KDs (ketogene dietter), preget av høyt fettinntak og svært lavt karbohydratinntak, har nylig blitt foreslått som en mulig intervensjon for depresjon på grunn av påvirkningen på nevrotransmittere (Martin et al., 2016). KD-er øker produksjonen av den hemmende nevrotransmitteren GABA, og gjenoppretter mikroglial aktivering og nevronal eksitabilitet i lateral habenula, en region involvert i negativ belønningsbehandling (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Videre ser det ut til at virkningsmekanismene til KD inkluderer flere potensielle virkningsmekanismer ved depresjon, inkludert cellulær bioenergetikk, redusert oksidativt stress, forbedret hjernevaskularitet og påvirkning på HPA-aksen (via senket kortisol), og endringer i tarmmikrobiom (Attaye) et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al. al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Til tross for flere plausible gunstige effekter og økt offentlig interesse og rask markedsvekst for KD-matprodukter (estimert 12,4 milliarder dollar innen 2024; Morder Intelligence LLC, 2019), og bevis på biologisk plausibilitet demonstrert i epilepsi og dyremodeller, er effekten av KD-er for behandling- resistent depresjon er ennå ikke etablert. Så vidt vi vet er det bare tre registrerte kliniske studier på gang som tester KD for psykiske lidelser, men ingen undersøker effekten av KD for behandlingsresistent depresjon, og det er ingen publiserte resultater for øyeblikket. En fersk systematisk gjennomgang av Dietch et al. er den første som vurderer litteraturen om KD for psykiske lidelser i prøver fra mennesker og fremhever mangelen på robust forskning. Tolv studier som undersøkte 388 deltakere (9 kasusrapporter, 2 kohortstudier og en observasjonsstudie) oppfylte inklusjonskriterier og fant ingen bevis av høy kvalitet på KD-effekt for psykiske lidelser (Ditch et al., 2023). Fraværet av kontrollerte studier, stor avhengighet av individuelle casestudier, gruppering av ulike kliniske lidelser sammen, mangel på enhetlig definisjon av KD på tvers av studier, inkludert fem studier som ikke rapporterer KD ernæringsinntak, og ingen måling av ketose i halvparten av studiene gjør tolkning av litteraturen vanskelig. Gjennomgangsdataene tyder imidlertid på at personer med ulike psykiske lidelser som følger en KD kan ha markerte forbedringer i psykisk helse. Dessuten antyder en nylig gjennomgang at symptomskalaer som PHQ-9 kan være nyttige, men bør kombineres bedre med mål på funksjon og livskvalitet for å oppfylle pasientenes perspektiver (Cummergen et al., 2022).

Den nåværende studien foreslår å teste om en 6-ukers ketogen diett er en effektiv behandling for behandlingsresistent depresjon. Vi tar sikte på å rekruttere rundt 100 deltakere med behandlingsresistent depresjon basert på en prøvestørrelsesberegning. Vi anser en 5-punkts forskjell for å representere en klinisk viktig forskjell, som foreslått av Lowe et al. 2004. Denne studien rapporterte at SD for endringen i PHQ-9 over 3 måneder som 5,8 og som 6,1 over 6 måneder (Lowe et al., 2004). Hvis du antar en SD på 6 over 6 uker, vil det foreslå en standardisert effektstørrelse på 0,83 i PHQ-9 for å være klinisk relevant. Prøvestørrelsen for å teste forskjeller mellom grupper ved 90 % effekt og ved en type 1 feilrate på 5 % vil være 64 (32 per gruppe). En prøvestørrelse på 100 deltakere vil bli rekruttert for å gjøre studien robust mot opptil 35 % avgang/manglende data (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). I simuleringer bekreftet vi at denne prøvestørrelsen forblir robust under scenarier som ulik størrelse på lagene som brukes i minimering.

Etter at alle baseline-vurderinger er fullført, vil deltakerne bli tildelt ved minimering 1:1 til KD-gruppen eller kontrollgruppen. En forsker vil bygge inn en ikke-deterministisk algoritme i Redcap-databasen. Denne algoritmen tar sikte på å produsere behandlingsgrupper balansert for viktige prognostiske faktorer ved å minimere på følgende variabler (som nedenfor). Først etter at kvalifisering og samtykke er bekreftet vil databasen avsløre tildelingen. Etterforskere som leverer intervensjonen vil ikke bli blindet, men resultatet blir samlet inn blindt (ved egenrapportering), og de som er involvert i å analysere utfallsdataene vil bli blindet for allokering.

• BMI (mindre enn 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Alvorlighetsgrad av depresjon (PHQ-9-score: 15-19 [moderat alvorlig] vs. 20-27 [alvorlig])

All oppfølging gjøres online og uten prøvepersonell og vil derfor ikke være gjenstand for observasjonsskjevhet.

Etter randomisering vil deltakerne få informasjon og råd for sin respektive gruppe. KD-gruppen involverer 6 ukers forhåndstilberedt ketogen diett med ukentlig KD-fokusert atferds- og ernæringsrådgivning. Kontrollgruppen vil få ukentlig ernæringsveiledning for å øke grønnsaksforbruket og redusere inntaket av mettet fett. Deltakere i kontrollgruppen vil motta matkuponger for å hjelpe med å kjøpe disse varene. Dette har som mål å være en plausibel placebo diettbehandling for depresjon. Vanlig behandling for depresjon vil fortsette, og brosjyremateriale leveres i begge grupper.

Psykometriske spørreskjemaer og biologiske utfall vil bli vurdert før etter intervensjon, og ved 12-ukers oppfølging, for å undersøke endringer i alvorlighetsgraden av depresjonssymptomer og potensielle mekanistiske veier.

Innledende beskrivende statistikk vil presentere profilen til forsøkspersonene etter studiearm uten å bruke statistiske sammenligninger. For den primære hypotesen vil endringen i PHQ-9-skåre fra baseline til uke 6 sammenlignes mellom grupper. En blandet effektmodell som inkluderer behandlingsgruppe, tid og deres interaksjon som faste effekter, og individuelle forsøkspersoner som tilfeldige effekter vil passe ved bruk av PHQ-9 ved alle tilgjengelige vurderinger. En lineær kontrast vil bli brukt for å teste forskjellen mellom grupper i endringer fra baseline til uke 6 i PHQ-9-skåre. To tailed tester og signifikansnivå på 0,05 vil bli brukt. Sekundære utfall vil bli analysert ved å bruke analoge blandede effekter generaliserte lineære modeller. Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser av det primære utfallet vil bli undersøkt etter alvorlighetsgrad av depresjon ved baseline (alvorlig versus moderat) og varighet av depresjon ved baselinedeling ved medianen. Vi vil gjennomføre en eksplorativ mediasjonsanalyse ved å bruke metoder beskrevet av Valeri & Vanderweele (2013) for å undersøke om overholdelse av dietten, endringer i mikrobiom og kortisoloppvåkningsrespons ser ut til å mediere endringer i depresjon. Spearman-korrelasjoner vil bestemme assosiasjoner mellom alfa-diversitetsmålinger, individuelle mikrober og PHQ-9-score. Kruskal-Wallis enveisanalyse av varianstester vil bli utført for å sammenligne relativ overflod av de ti beste slektene, med korreksjoner for falsk oppdagelsesrate (FDR) mellom diettgrupper. Fullstendig caseanalyse vil bli brukt som primæranalyse dersom andelen manglende data er under 5 %. Vi vil gjennomføre en sensitivitetsanalyse for å undersøke årsaker til manglende data og finne riktig håndtering av manglende data.

Vi har etablert et PPI-panel med 12 medlemmer (50 % fra etnisk minoritetsbakgrunn) i samarbeid med The McPin Foundation for å informere alle stadier av forskningen vår. Alle medlemmer har levd erfaring med psykiske lidelser og sameksisterende fysisk sykdom. Medlemmer har uttrykt interesse for å vite om KD-er kan behandle depresjon, og de ønsker denne typen forskning velkommen. Ytterligere 8 medlemmer av publikum som har depresjon, hvorav 3 tidligere hadde fulgt en KD-diett, var involvert i studiedesignet (f. sosiale medier og offentlig reklame for å engasjere deltakere, tilberedte måltider foretrekkes, motiverende meldinger, strategier som tar sikte på å adressere tilbakefall og tilbakefall etter KD-dietter) før etikkinnlevering. Deltakere i utprøvingen vil bli tilbudt muligheten til å høre resultatene av studien når de er fullført, og et sammendrag og infografikk vil bli gitt.

En styringskomité med seks medlemmer (TSC) har blitt dannet for å gi uavhengig tilsyn med rettssaken. Tre uavhengige medlemmer (50 %) hvis vitenskapelige, psykiatriske og statistiske ekspertise er direkte relevant for rettssaken, har bekreftet at de ikke har noe forhold til etterforskerne, studiefinansiererne eller ansatt ved samme institusjon. TSC vil møtes minst årlig på passende tidspunkter for å sikre at utprøvingen gjennomføres i samsvar med standarder for kliniske forsøk.

Det er få etablerte og allment tilgjengelige behandlinger tilgjengelig for personer med TRD. Dette er den første randomiserte, kontrollerte studien som vurderer effekten av KDs på symptomer på depresjon hos pasienter med TRD. Vi forventer at studien vil gi bevis på effekten av et nytt alternativ for å lindre depressive symptomer hos personer som ikke reagerer på antidepressiva. Hvis behandlingen viser seg å være effektiv, vil den skape en potensiell ny måte å behandle disse pasientene på.