Régime cétogène pour la dépression résistante au traitement : étude sur les interventions diététiques pour la santé mentale (DIME) (DIME)

Une personne sur 6 souffre de dépression clinique. Les antidépresseurs constituent un traitement de première intention contre la dépression, mais au moins 1 patient dépressif sur 3 ne répond pas aux antidépresseurs et tout le monde ne répond pas ou ne souhaite pas une thérapie psychologique (Ali et al., 2017). De plus, le taux de rechute après un traitement psychologique reste élevé (Ali et al., 2017). Des épisodes dépressifs plus longs, un nombre plus élevé d'hospitalisations, un risque de suicide modéré à élevé, des comorbidités physiques et psychiatriques et des doses de médicaments plus élevées s'expliquent en partie par les faibles taux de réponse (16-17 %) et de rémission (13 %) (Johnson et al., 2012). Par conséquent, de nouvelles options de traitement pour le TRD sont nécessaires.

Des recherches récentes sur la dépression indiquent que le déséquilibre entre les émotions excitatrices (par ex. système glutamatergique) et inhibiteur (par ex. Les systèmes GABA) pourraient constituer un meilleur moyen de comprendre la dépression (Page et al., 2019). Il existe des preuves solides que la neurotransmission GABAergique est perturbée dans la dépression et que les concentrations de GABA sont considérablement réduites, en particulier dans la dépression résistante au traitement (Page et al., 2019 ; Duman et al., 2019). Cela suggère une augmentation des neurotransmetteurs inhibiteurs (par ex. GABA) pourrait être une alternative pour traiter la dépression.

Les KD (régimes cétogènes), caractérisés par un apport riche en graisses et très faible en glucides, ont été récemment suggérés comme une intervention possible contre la dépression en raison de leur influence sur les neurotransmetteurs (Martin et al., 2016). Les KD augmentent la production du neurotransmetteur inhibiteur GABA et rétablissent l'activation microgliale et l'excitabilité neuronale dans l'habenula latérale, une région impliquée dans le traitement des récompenses négatives (Duking et al., 2022 ; Guan et al., 2020 ; Yudkoff et al., 2005). . En outre, les mécanismes d'action du KD semblent inclure plusieurs mécanismes d'action potentiels supplémentaires dans la dépression, notamment la bioénergétique cellulaire, la réduction du stress oxydatif, l'amélioration de la vascularisation cérébrale et l'influence sur l'axe HPA (via une diminution du cortisol) et des modifications du microbiome intestinal (Attaye et al., 2021 ; Bough et al., 2006 ; Brietzke et al., 2018 ; Guarnotta et al., 2022 ; Fattal et al., 2006 ; Jarrett et al., 2008 ; Neves et al., 2021 ; Puchowicz et coll., 2007 ; Cilla et coll., 2017 ; Yarar-Fisher et coll., 2021).

Malgré plusieurs effets bénéfiques plausibles, l'intérêt accru du public et la croissance rapide du marché des produits alimentaires KD (estimés à 12,4 milliards de dollars d'ici 2024 ; Morder Intelligence LLC, 2019), et les preuves de plausibilité biologique démontrées dans l'épilepsie et les modèles animaux, l'efficacité des KD pour le traitement- la dépression résistante n’a pas encore été établie. À notre connaissance, il n'existe que trois essais cliniques enregistrés en cours testant le KD pour les troubles mentaux. Cependant, aucun n'examine l'efficacité du KD pour la dépression résistante au traitement et aucun résultat n'est actuellement publié. Une revue systématique récente de Dietch et al. est le premier à évaluer la littérature sur le KD pour les troubles mentaux dans des échantillons humains et met en évidence le manque de recherches solides. Douze études portant sur 388 participants (9 rapports de cas, 2 études de cohorte et une étude observationnelle) répondaient aux critères d'inclusion et n'ont trouvé aucune preuve de haute qualité de l'efficacité du KD pour les troubles mentaux (Ditch et al., 2023). L'absence d'essais contrôlés, le recours important à des études de cas individuelles, le regroupement de divers troubles cliniques, l'absence de définition uniforme du KD dans les études, dont cinq études ne rapportant pas l'apport nutritionnel du KD, et l'absence de mesure de la cétose dans la moitié des études rendent l'interprétation de la littérature difficile. Cependant, les données de la revue suggèrent que les personnes atteintes de diverses maladies mentales qui suivent un KD peuvent avoir des améliorations marquées de leur santé mentale. De plus, une revue récente suggère que les échelles de symptômes telles que le PHQ-9 peuvent être utiles mais devraient être mieux combinées avec des mesures du fonctionnement et de la qualité de vie pour répondre aux points de vue des patients (Cummergen et al., 2022).

L'étude actuelle propose de tester si un régime cétogène de 6 semaines est un traitement efficace pour la dépression résistante au traitement. Nous visons à recruter environ 100 participants souffrant de dépression résistante au traitement sur la base d'un calcul de la taille de l'échantillon. Nous considérons qu'une différence de 5 points représente une différence cliniquement importante, comme le suggèrent Lowe et al. 2004. Cette étude a rapporté que l'écart-type du changement du PHQ-9 sur 3 mois était de 5,8 et de 6,1 sur 6 mois (Lowe et al., 2004). En supposant un écart-type de 6 sur 6 semaines, une taille d'effet standardisée de 0,83 dans PHQ-9 serait cliniquement pertinente. La taille de l'échantillon pour tester les différences entre les groupes à une puissance de 90 % et à un taux d'erreur de type 1 de 5 % serait de 64 (32 par groupe). Un échantillon de 100 participants sera recruté pour rendre l'étude robuste contre jusqu'à 35 % d'attrition/données manquantes (Lowe et al., 2004 ; Walsh et al., 2018). Dans les simulations, nous avons confirmé que cette taille d'échantillon reste robuste dans des scénarios tels que des tailles inégales des strates utilisées dans la minimisation.

Une fois toutes les évaluations de base terminées, les participants seront attribués par minimisation 1 : 1 au groupe KD ou au groupe témoin. Un chercheur intégrera un algorithme non déterministe dans la base de données Redcap. Cet algorithme vise à produire des groupes de traitement équilibrés pour les facteurs pronostiques importants en minimisant les variables suivantes (comme ci-dessous). Ce n'est qu'une fois l'éligibilité et le consentement confirmés que la base de données révélera l'attribution. Les enquêteurs qui effectuent l'intervention ne seront pas aveuglés, mais les résultats sont collectés à l'aveugle (par auto-évaluation), et les personnes impliquées dans l'analyse des données sur les résultats ne seront pas informées de l'attribution.

• IMC (moins de 30 kg/m2 contre 30+ kg/m2)
• Sévérité de la dépression (score PHQ-9 : 15-19 [modérément sévère] contre 20-27 [sévère])

Tout le suivi est effectué en ligne et sans personnel d'essai et ne sera donc pas soumis à un biais d'observation.

Après randomisation, les participants recevront des informations et des conseils pour leur groupe respectif. Le groupe KD implique un régime cétogène pré-préparé de 6 semaines avec des conseils comportementaux et nutritionnels hebdomadaires axés sur le KD. Le groupe témoin recevra des conseils nutritionnels hebdomadaires pour augmenter la consommation de légumes et réduire la consommation de graisses saturées. Les participants du groupe témoin recevront des bons alimentaires pour les aider à acheter ces articles. Cela vise à être un traitement diététique placebo plausible pour la dépression. Le traitement habituel de la dépression se poursuivra et un dépliant est fourni dans les deux groupes.

Des questionnaires psychométriques et des résultats biologiques seront évalués avant l'intervention et lors d'un suivi de 12 semaines, pour étudier les changements dans la gravité des symptômes de la dépression et les voies mécanistiques potentielles.

Les statistiques descriptives initiales présenteront le profil des sujets par bras d'étude sans utiliser de comparaisons statistiques. Pour l'hypothèse principale, l'évolution des scores PHQ-9 entre le départ et la semaine 6 sera comparée entre les groupes. Un modèle à effets mixtes qui inclut le groupe de traitement, le temps et leur interaction comme effets fixes, et les sujets individuels comme effets aléatoires seront ajustés à l'aide du PHQ-9 à toutes les évaluations disponibles. Un contraste linéaire sera utilisé pour tester la différence entre les groupes dans les changements entre le départ et la semaine 6 des scores PHQ-9. Des tests bilatéraux et un niveau de signification de 0,05 seront utilisés. Les résultats secondaires seront analysés à l'aide de modèles linéaires généralisés à effets mixtes analogues. Des analyses de sous-groupes prédéfinis du résultat principal seront explorées par gravité de la dépression de base (sévère versus modérée) et durée de la dépression au départ, divisée à la médiane. Nous effectuerons une analyse exploratoire de médiation en utilisant les méthodes décrites par Valeri & Vanderweele (2013) pour examiner si l'adhésion au régime alimentaire, les modifications du microbiome et la réponse à l'éveil du cortisol semblent médier les changements dans la dépression. Les corrélations de Spearman détermineront les associations entre les mesures de diversité alpha, les microbes individuels et les scores PHQ-9. Une analyse unidirectionnelle Kruskal-Wallis des tests de variance sera effectuée pour comparer l'abondance relative des dix principaux genres, avec des corrections du taux de fausses découvertes (FDR) entre les groupes alimentaires. L'analyse complète du cas sera utilisée comme analyse principale si la proportion de données manquantes est inférieure à 5 %. Nous effectuerons une analyse de sensibilité pour explorer les raisons des absences et déterminer le traitement approprié des données manquantes.

Nous avons créé un panel PPI de 12 membres (50 % issus de minorités ethniques) en collaboration avec la Fondation McPin pour éclairer toutes les étapes de notre recherche. Tous les membres ont vécu une expérience de maladie mentale et de maladie physique coexistante. Les membres ont exprimé leur intérêt à savoir si les KD peuvent traiter la dépression, et ils accueillent favorablement ce type de recherche. Huit autres membres du public souffrant de dépression, dont trois avaient déjà suivi un régime KD, ont été impliqués dans la conception de l'étude (par ex. médias sociaux et publicité publique pour impliquer les participants, plats préparés préférés, messages de motivation, stratégies visant à lutter contre les rechutes et les rechutes suite à des régimes KD) avant la soumission éthique. Les participants à l’essai se verront offrir la possibilité d’entendre les résultats de l’étude une fois terminée, et un résumé simple et une infographie seront fournis.

Un comité directeur de l'essai (TSC) composé de six membres a été formé pour assurer une surveillance indépendante de l'essai. Trois membres indépendants (50 %) dont l'expertise scientifique, psychiatrique et statistique est directement pertinente à l'essai, ont vérifié qu'ils n'avaient aucun lien avec les enquêteurs, les bailleurs de fonds de l'essai, ni qu'ils étaient employés par la même institution. Le TSC se réunira au moins une fois par an à des moments appropriés pour garantir que l'essai est mené conformément aux normes des essais cliniques.

Il existe peu de traitements établis et largement disponibles pour les personnes atteintes de TRD. Il s'agit du premier essai randomisé et contrôlé évaluant les effets des KD sur les symptômes de dépression chez les patients atteints de TRD. Nous espérons que l'essai fournira des preuves de l'efficacité d'une nouvelle option pour soulager les symptômes dépressifs chez les personnes qui ne répondent pas aux antidépresseurs. Si le traitement s’avère efficace, il créera une nouvelle façon potentielle de traiter ces patients.