Ketogen diæt til behandlingsresistent depression: diætinterventioner til mental sundhedsundersøgelse (DIME) (DIME)

En ud af 6 personer lider af klinisk depression. Antidepressiva er en førstelinjebehandling af depression, men mindst 1 ud af 3 patienter med depression reagerer ikke på antidepressiva, og ikke alle reagerer på eller ønsker psykologisk behandling (Ali et al., 2017). Endvidere er der stadig en høj tilbagefaldsrate efter psykologisk behandling (Ali et al., 2017). Længere depressive episoder, et højere antal indlæggelser, moderat til høj selvmordsrisiko, fysiske og psykiatriske komorbiditeter og højere dosering af medicin blev delvist forklaret med den lave respons (16-17%) og remissionsrater (13%) (Johnson et al. al., 2012). Derfor er der behov for nye behandlingsmuligheder for TRD.

Nyere forskning i depression viser, at ubalancen mellem excitatoriske (f.eks. glutamatergisk system) og hæmmende (f.eks. GABA system) systemer kan være en bedre måde at forstå depression på (Page et al., 2019). Der er stærk evidens for, at GABAergisk neurotransmission forstyrres ved depression, og koncentrationer af GABA er signifikant reduceret, især ved behandlingsresistent depression (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Dette tyder på stigende hæmmende neurotransmittere (f.eks. GABA) kunne være en alternativ måde at behandle depression på.

KD'er (ketogene diæter), karakteriseret ved højt fedtindhold og meget lavt kulhydratindtag, er for nylig blevet foreslået som en mulig intervention for depression på grund af påvirkningen af ​​neurotransmittere (Martin et al., 2016). KD'er øger produktionen af ​​den hæmmende neurotransmitter GABA og genopretter mikroglial aktivering og neuronal excitabilitet i den laterale habenula, en region involveret i negativ belønningsbehandling (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Ydermere ser KDs virkningsmekanismer ud til at omfatte flere yderligere potentielle virkningsmekanismer ved depression, herunder cellulær bioenergetik, reduceret oxidativt stress, forbedret hjernevaskularitet og indflydelse på HPA-aksen (via sænket kortisol) og ændringer i tarmmikrobiom (Attaye) et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al. al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

På trods af adskillige plausible gavnlige virkninger og øget offentlig interesse og hurtig markedsvækst for KD-fødevareprodukter (estimeret 12,4 milliarder dollars i 2024; Morder Intelligence LLC, 2019) og beviser for biologisk plausibilitet påvist i epilepsi og dyremodeller, er effektiviteten af ​​KD'er til behandling- resistent depression er endnu ikke blevet etableret. Så vidt vi ved, er der kun tre registrerede kliniske undersøgelser i gang, der tester KD for psykiske lidelser, dog undersøger ingen effektiviteten af ​​KD til behandlingsresistent depression, og der er ingen i øjeblikket offentliggjorte resultater. En nylig systematisk gennemgang af Dietch et al. er den første til at vurdere litteraturen om KD for psykiske lidelser i menneskelige prøver og fremhæver mangel på robust forskning. Tolv undersøgelser, der undersøgte 388 deltagere (9 case-rapporter, 2 kohortestudier og et observationsstudie) opfyldte inklusionskriterier og fandt ingen evidens af høj kvalitet for KD-effekt for psykiske lidelser (Ditch et al., 2023). Fraværet af kontrollerede forsøg, stor afhængighed af individuelle casestudier, gruppering af forskellige kliniske lidelser sammen, mangel på ensartet definition af KD på tværs af studier, herunder fem undersøgelser, der ikke rapporterer KD ernæringsindtag, og ingen måling af ketose i halvdelen af ​​undersøgelserne foretager fortolkning af litteraturen svær. Gennemgangsdataene tyder dog på, at personer med forskellige psykiske sygdomme, der følger en KD, kan have markante forbedringer i mental sundhed. Desuden tyder en nylig gennemgang på, at symptomskalaer såsom PHQ-9 kan være nyttige, men bør kombineres bedre med mål for funktion og livskvalitet for at opfylde patienternes perspektiver (Cummergen et al., 2022).

Den aktuelle undersøgelse foreslår at teste, om en 6-ugers ketogen diæt er en effektiv behandling af behandlingsresistent depression. Vi sigter mod at rekruttere omkring 100 deltagere med behandlingsresistent depression baseret på en stikprøvestørrelsesberegning. Vi anser en 5-punkts forskel for at repræsentere en klinisk vigtig forskel, som foreslået af Lowe et al. 2004. Denne undersøgelse rapporterede, at SD af ændringen i PHQ-9 over 3 måneder som 5,8 og som 6,1 over 6 måneder (Lowe et al., 2004). Hvis man antager et SD på 6 over 6 uger, vil det tyde på, at en standardiseret effektstørrelse på 0,83 i PHQ-9 er klinisk relevant. Prøvestørrelsen til at teste forskelle mellem grupper ved 90 % effekt og ved en type 1 fejlrate på 5 % ville være 64 (32 pr. gruppe). En stikprøvestørrelse på 100 deltagere vil blive rekrutteret for at gøre undersøgelsen robust over for op til 35 % nedslidning/manglende data (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). I simuleringer bekræftede vi, at denne stikprøvestørrelse forbliver robust under scenarier som ulige størrelser af de strata, der bruges til minimering.

Når alle baseline-vurderinger er afsluttet, vil deltagerne blive allokeret ved minimering 1:1 til KD-gruppen eller kontrolgruppen. En forsker vil indlejre en ikke-deterministisk algoritme i Redcap-databasen. Denne algoritme har til formål at producere behandlingsgrupper afbalanceret for vigtige prognostiske faktorer ved at minimere på følgende variabler (som nedenfor). Først efter berettigelse og samtykke er bekræftet, vil databasen afsløre tildelingen. Efterforskere, der leverer interventionen, vil ikke blive blindet, men resultatet indsamles blindt (ved selvrapportering), og de involverede i at analysere udfaldsdataene vil blive blindet for allokering.

• BMI (mindre end 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Sværhedsgrad af depression (PHQ-9-score: 15-19 [moderat svær] vs. 20-27 [alvorlig])

Al opfølgning sker online og uden forsøgspersonale og vil derfor ikke være underlagt observationsbias.

Efter randomisering vil deltagerne få information og råd til deres respektive gruppe. KD-gruppen involverer 6-ugers præ-forberedt ketogen diæt med ugentlig KD-fokuseret adfærds- og ernæringsrådgivning. Kontrolgruppen vil modtage ugentlig ernæringsrådgivning for at øge grøntsagsforbruget og reducere indtaget af mættet fedt. Deltagere i kontrolgruppen vil modtage madkuponer for at hjælpe med at købe disse varer. Dette har til formål at være en plausibel placebo diætbehandling for depression. Sædvanlig behandling for depression vil fortsætte, og foldermateriale leveres i begge grupper.

Psykometriske spørgeskemaer og biologiske resultater vil blive vurderet før intervention og ved 12-ugers opfølgning for at undersøge ændringer i sværhedsgraden af ​​depressionssymptomer og potentielle mekanistiske veje.

Indledende beskrivende statistik vil præsentere forsøgspersonernes profil efter undersøgelsesarm uden brug af statistiske sammenligninger. For den primære hypotese vil ændringen i PHQ-9-score fra baseline til uge 6 blive sammenlignet mellem grupperne. En blandet effektmodel, der inkluderer behandlingsgruppe, tid og deres interaktion som faste effekter og individuelle forsøgspersoner som tilfældige effekter, vil blive tilpasset ved hjælp af PHQ-9 ved alle tilgængelige vurderinger. En lineær kontrast vil blive brugt til at teste forskellen mellem grupper i ændringer fra baseline til uge 6 i PHQ-9-score. To tailed tests og signifikansniveau på 0,05 vil blive brugt. Sekundære resultater vil blive analyseret ved hjælp af analoge blandede effekter generaliserede lineære modeller. Forudspecificerede undergruppeanalyser af det primære resultat vil blive undersøgt ved baseline depression sværhedsgrad (alvorlig versus moderat) og varighed af depression ved baseline split ved medianen. Vi vil udføre en eksplorativ mediationsanalyse ved hjælp af metoder beskrevet af Valeri & Vanderweele (2013) for at undersøge, om overholdelse af kosten, ændringer i mikrobiom og cortisol-opvågningsrespons ser ud til at mediere ændringer i depression. Spearman-korrelationer vil bestemme sammenhænge mellem alfa-diversitetsmålinger, individuelle mikrober og PHQ-9-score. Kruskal-Wallis envejsanalyse af varianstests vil blive udført for at sammenligne den relative overflod af de ti bedste slægter med korrektioner af falsk opdagelsesrate (FDR) mellem kostgrupper. Komplet case-analyse vil blive brugt som den primære analyse, hvis andelen af ​​manglende data er under 5 %. Vi vil udføre en følsomhedsanalyse for at undersøge årsager til manglende data og bestemme passende håndtering af manglende data.

Vi har etableret et PPI-panel på 12 medlemmer (50 % fra etnisk minoritetsbaggrund) i samarbejde med The McPin Foundation for at informere alle faser af vores forskning. Alle medlemmer har levet erfaring med psykisk sygdom og sameksisterende fysisk sygdom. Medlemmer har udtrykt interesse for at vide, om KD'er kan behandle depression, og de hilser denne form for forskning velkommen. Yderligere 8 medlemmer af offentligheden, der har depression, hvoraf 3 tidligere havde fulgt en KD-diæt, var involveret i undersøgelsens design (f. sociale medier og offentlig reklame for at engagere deltagere, tilberedte måltider foretrækkes, motiverende budskaber, strategier, der sigter mod at håndtere tilbagefald og tilbagefald efter KD-diæter) før etisk indsendelse. Deltagerne i forsøget vil blive tilbudt muligheden for at høre resultaterne af undersøgelsen efter afslutningen, og der vil blive udleveret et sammendrag og infografik.

En prøvestyrekomité på seks medlemmer (TSC) er blevet dannet for at give uafhængigt tilsyn med forsøget. Tre uafhængige medlemmer (50 %), hvis videnskabelige, psykiatriske og statistiske ekspertise er direkte relevant for forsøget, har bekræftet, at de ikke har nogen relation til efterforskerne, forsøgsfinansiererne eller ansat ved den samme institution. TSC mødes mindst årligt på passende tidspunkter for at sikre, at forsøget udføres i overensstemmelse med standarder for kliniske forsøg.

Der er få etablerede og bredt tilgængelige behandlinger tilgængelige for mennesker med TRD. Dette er det første randomiserede, kontrollerede forsøg, der vurderer virkningerne af KD'er på symptomer på depression hos patienter med TRD. Vi forventer, at forsøget giver bevis for effektiviteten af ​​en ny mulighed for at lindre depressive symptomer hos mennesker, der ikke reagerer på antidepressiva. Hvis behandlingen viser sig at være effektiv, vil den skabe en potentiel ny måde at behandle disse patienter på.