Dieta cetogénica para la depresión resistente al tratamiento: estudio de intervenciones dietéticas para la salud mental (DIME) (DIME)

Una de cada 6 personas sufre depresión clínica. Los antidepresivos son un tratamiento de primera línea para la depresión, pero al menos 1 de cada 3 pacientes con depresión no responde a los antidepresivos y no todos responden o desean terapia psicológica (Ali et al., 2017). Además, todavía existe una alta tasa de recaída después del tratamiento psicológico (Ali et al., 2017). Los episodios depresivos más prolongados, un mayor número de hospitalizaciones, un riesgo de suicidio de moderado a alto, comorbilidades físicas y psiquiátricas y dosis más altas de medicación se explicaron en parte por las bajas tasas de respuesta (16-17%) y remisión (13%) (Johnson et al. otros, 2012). Por tanto, se necesitan nuevas opciones de tratamiento para la TRD.

Investigaciones recientes sobre la depresión indican que el desequilibrio entre excitadores (p. ej. sistema glutamatérgico) e inhibidor (p. ej. Los sistemas GABA pueden ser una mejor manera de comprender la depresión (Page et al., 2019). Existe evidencia sólida de que la neurotransmisión GABAérgica se altera en la depresión y las concentraciones de GABA se reducen significativamente, especialmente en la depresión resistente al tratamiento (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Esto sugiere un aumento de los neurotransmisores inhibidores (p. ej. GABA) podría ser una forma alternativa de tratar la depresión.

Las KD (dietas cetogénicas), caracterizadas por una ingesta alta en grasas y muy baja en carbohidratos, se han sugerido recientemente como una posible intervención para la depresión debido a la influencia sobre los neurotransmisores (Martin et al., 2016). Las KD aumentan la producción del neurotransmisor inhibidor GABA y restauran la activación microglial y la excitabilidad neuronal en la habénula lateral, una región involucrada en el procesamiento de recompensa negativa (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Además, los mecanismos de acción de KD parecen incluir varios mecanismos de acción potenciales adicionales en la depresión, incluida la bioenergética celular, la reducción del estrés oxidativo, la mejora de la vascularidad cerebral y la influencia en el eje HPA (a través de la reducción del cortisol) y cambios en el microbioma intestinal (Attaye et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

A pesar de varios efectos beneficiosos plausibles, el mayor interés público y el rápido crecimiento del mercado de los productos alimenticios KD (estimado en $ 12,4 mil millones para 2024; Morder Intelligence LLC, 2019), y la evidencia de plausibilidad biológica demostrada en epilepsia y modelos animales, la eficacia de los KD para el tratamiento. La depresión resistente aún no se ha establecido. Hasta donde sabemos, solo hay tres ensayos clínicos registrados en marcha que prueban la KD para trastornos mentales; sin embargo, ninguno examina la eficacia de la KD para la depresión resistente al tratamiento y no hay resultados publicados actualmente. Una revisión sistemática reciente realizada por Dietch et al. es el primero en evaluar la literatura sobre EK para trastornos mentales en muestras humanas y destaca la escasez de investigaciones sólidas. Doce estudios que examinaron a 388 participantes (nueve informes de casos, dos estudios de cohortes y un estudio observacional) cumplieron los criterios de inclusión y no encontraron evidencia de alta calidad de la eficacia de la KD para los trastornos mentales (Ditch et al., 2023). La ausencia de ensayos controlados, la gran dependencia de estudios de casos individuales, la agrupación de varios trastornos clínicos, la falta de una definición uniforme de EK en todos los estudios, incluidos cinco estudios que no informaron la ingesta nutricional de EK, y la falta de medición de cetosis en la mitad de los estudios hacen que la interpretación de la literatura difícil. Sin embargo, los datos de la revisión sugieren que las personas con diversas enfermedades mentales que siguen una EK pueden experimentar mejoras marcadas en su salud mental. Además, una revisión reciente sugiere que las escalas de síntomas como el PHQ-9 pueden ser útiles, pero deberían combinarse mejor con medidas de funcionamiento y calidad de vida para satisfacer las perspectivas de los pacientes (Cummergen et al., 2022).

El estudio actual propone probar si una dieta cetogénica de 6 semanas es un tratamiento eficaz para la depresión resistente al tratamiento. Nuestro objetivo es reclutar alrededor de 100 participantes con depresión resistente al tratamiento según un cálculo del tamaño de la muestra. Consideramos que una diferencia de 5 puntos representa una diferencia clínicamente importante, como lo sugieren Lowe et al. 2004. Este estudio informó que la DE del cambio en PHQ-9 durante 3 meses fue de 5,8 y de 6,1 durante 6 meses (Lowe et al., 2004). Suponer una DE de 6 durante 6 semanas sugeriría que un tamaño del efecto estandarizado de 0,83 en PHQ-9 es clínicamente relevante. El tamaño de la muestra para probar las diferencias entre grupos con un poder del 90% y una tasa de error tipo uno del 5% sería 64 (32 por grupo). Se reclutará un tamaño de muestra de 100 participantes para que el estudio sea sólido frente a hasta un 35% de desgaste/datos faltantes (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). En las simulaciones confirmamos que este tamaño de muestra sigue siendo sólido en escenarios como tamaños desiguales de los estratos utilizados en la minimización.

Una vez completadas todas las evaluaciones iniciales, los participantes serán asignados mediante minimización 1:1 al grupo KD o al grupo de control. Un investigador incorporará un algoritmo no determinista en la base de datos de Redcap. Este algoritmo tiene como objetivo producir grupos de tratamiento equilibrados para factores de pronóstico importantes minimizando las siguientes variables (como se muestra a continuación). Sólo después de que se confirme la elegibilidad y el consentimiento la base de datos revelará la asignación. Los investigadores que realicen la intervención no estarán cegados, pero el resultado se recopilará de forma ciega (mediante autoinforme), y aquellos involucrados en el análisis de los datos de los resultados estarán cegados a la asignación.

• IMC (menos de 30 kg/m2 frente a más de 30 kg/m2)
• Gravedad de la depresión (puntuación PHQ-9: 15-19 [moderadamente grave] frente a 20-27 [grave])

Todo el seguimiento se realiza en línea y sin personal del ensayo y, por lo tanto, no estará sujeto a sesgos de observación.

Después de la aleatorización, los participantes recibirán información y consejos para su grupo respectivo. El grupo KD incluye una dieta cetogénica preparada previamente durante 6 semanas con asesoramiento nutricional y conductual centrado en KD semanalmente. El grupo de control recibirá asesoramiento nutricional semanal para aumentar el consumo de verduras y reducir la ingesta de grasas saturadas. Los participantes del grupo de control recibirán vales de comida para ayudar a comprar estos artículos. Este pretende ser un tratamiento dietético placebo plausible para la depresión. Se continuará el tratamiento habitual para la depresión y se proporcionará material informativo a ambos grupos.

Los cuestionarios psicométricos y los resultados biológicos se evaluarán antes y después de la intervención y en el seguimiento a las 12 semanas, para investigar cambios en la gravedad de los síntomas de depresión y las posibles vías mecanicistas.

Las estadísticas descriptivas iniciales presentarán el perfil de los sujetos por brazo de estudio sin utilizar comparaciones estadísticas. Para la hipótesis principal, el cambio en las puntuaciones del PHQ-9 desde el inicio hasta la semana 6 se comparará entre grupos. Se ajustará un modelo de efectos mixtos que incluye el grupo de tratamiento, el tiempo y su interacción como efectos fijos, y sujetos individuales como efectos aleatorios utilizando PHQ-9 en todas las evaluaciones disponibles. Se utilizará un contraste lineal para probar la diferencia entre grupos en los cambios desde el inicio hasta la semana 6 en las puntuaciones del PHQ-9. Se utilizarán pruebas de dos colas y un nivel de significancia de 0,05. Los resultados secundarios se analizarán utilizando modelos lineales generalizados de efectos mixtos análogos. Los análisis de subgrupos preespecificados del resultado primario se explorarán según la gravedad de la depresión inicial (grave versus moderada) y la duración de la depresión al inicio dividida en la mediana. Realizaremos un análisis de mediación exploratorio utilizando métodos descritos por Valeri y Vanderweele (2013) para examinar si la adherencia a la dieta, los cambios en el microbioma y la respuesta al despertar del cortisol parecen mediar cambios en la depresión. Las correlaciones de Spearman determinarán las asociaciones entre las métricas de diversidad alfa, los microbios individuales y las puntuaciones del PHQ-9. Se realizará un análisis unidireccional de pruebas de varianza de Kruskal-Wallis para comparar la abundancia relativa de los diez géneros principales, con correcciones de la tasa de descubrimiento falso (FDR) entre grupos dietéticos. Se utilizará un análisis de caso completo como análisis principal si la proporción de datos faltantes es inferior al 5%. Realizaremos un análisis de sensibilidad para explorar los motivos de la falta y determinar el manejo adecuado de los datos faltantes.

Hemos establecido un panel PPI de 12 miembros (50 % de orígenes de minorías étnicas) en colaboración con la Fundación McPin para informar todas las etapas de nuestra investigación. Todos los miembros han vivido experiencias de enfermedad mental y enfermedades físicas coexistentes. Los miembros han expresado interés en saber si las KD pueden tratar la depresión y agradecen este tipo de investigación. En el diseño del estudio participaron otros 8 miembros del público que tienen depresión, de los cuales 3 habían seguido previamente una dieta KD (p. ej. redes sociales y publicidad pública para involucrar a los participantes, comidas preparadas preferidas, mensajes motivacionales, estrategias destinadas a abordar las recaídas y las recaídas después de las dietas KD) antes de la presentación de la ética. A los participantes en el ensayo se les ofrecerá la oportunidad de escuchar los resultados del estudio una vez finalizado y se les proporcionará un resumen y una infografía.

Se ha formado un comité directivo del ensayo (TSC) de seis miembros para proporcionar una supervisión independiente del ensayo. Tres miembros independientes (50%) cuya experiencia científica, psiquiátrica y estadística es directamente relevante para el ensayo, han verificado que no tienen relación con los investigadores, los financiadores del ensayo ni son empleados de la misma institución. El TSC se reunirá al menos una vez al año en momentos apropiados para garantizar que el ensayo se lleve a cabo de acuerdo con los estándares de ensayos clínicos.

Hay pocos tratamientos establecidos y ampliamente disponibles para personas con TRD. Este es el primer ensayo controlado aleatorio que evalúa los efectos de las KD sobre los síntomas de depresión en pacientes con TRD. Esperamos que el ensayo proporcione evidencia de la eficacia de una nueva opción para aliviar los síntomas depresivos en personas que no responden a los antidepresivos. Si el tratamiento resulta eficaz, creará una nueva forma potencial de tratar a estos pacientes.