Ketogén diéta a kezelésnek ellenálló depresszióhoz: Dietary Interventions for Mental Health Study (DIME) (DIME)

Minden hatodik ember klinikai depresszióban szenved. Az antidepresszánsok a depresszió első vonalbeli kezelését jelentik, de 3 depressziós betegből legalább 1 nem reagál az antidepresszánsokra, és nem mindenki reagál a pszichológiai terápiára, illetve nem is akar rájuk (Ali és mtsai, 2017). Továbbá még mindig magas a visszaesések aránya a pszichológiai kezelések után (Ali et al., 2017). A hosszabb depressziós epizódok, a kórházi kezelések magasabb száma, a közepestől magas öngyilkossági kockázat, a fizikai és pszichiátriai kísérőbetegségek, valamint a magasabb gyógyszeradagok részben az alacsony válaszreakcióval (16-17%) és a remissziós rátákkal (13%) magyarázhatók (Johnson et al. al., 2012). Ezért a TRD új kezelési lehetőségeire van szükség.

A depresszióval kapcsolatos legújabb kutatások azt mutatják, hogy az izgató (pl. glutamáterg rendszer) és gátló (pl. A GABA rendszer) rendszerek jobb módszert jelenthetnek a depresszió megértésére (Page et al., 2019). Erős bizonyíték van arra, hogy a GABAerg neurotranszmisszió megszakad depresszióban, és a GABA koncentrációja jelentősen csökken, különösen a kezelésre rezisztens depresszióban (Page és mtsai, 2019; Duman és mtsai, 2019). Ez arra utal, hogy a gátló neurotranszmitterek (pl. GABA) alternatív módja lehet a depresszió kezelésének.

A KD-ket (ketogén diétákat), amelyeket magas zsír- és nagyon alacsony szénhidrátbevitel jellemez, a közelmúltban javasolták a depresszió lehetséges beavatkozásának a neurotranszmitterekre gyakorolt ​​​​hatása miatt (Martin et al., 2016). A KD-k növelik a gátló neurotranszmitter, a GABA termelését, és helyreállítják a mikroglia aktivációt és az idegsejtek ingerlékenységét az oldalsó habenulában, egy olyan régióban, amely részt vesz a negatív jutalomfeldolgozásban (Duking et al., 2022; Guan és mtsai, 2020; Yudkoff és mtsai, 2005). . Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy a KD hatásmechanizmusai számos további lehetséges hatásmechanizmust tartalmaznak depresszióban, beleértve a sejt bioenergetikáját, a csökkent oxidatív stresszt, a jobb agyi érrendszert, a HPA tengelyre gyakorolt ​​hatást (a kortizolszint csökkenése révén), valamint a bél mikrobiomában bekövetkező változásokat (Attaye). et al., 2021; Bough és mtsai, 2006; Brietzke és mtsai, 2018; Guarnotta és mtsai, 2022; Fattal és mtsai, 2006; Jarrett és mtsai, 2008; Neves és mtsai, 2021; Puchowicz és munkatársai al., 2007; Cilla és mtsai, 2017; Yarar-Fisher és mtsai, 2021).

Annak ellenére, hogy számos valószínű jótékony hatás, a megnövekedett közérdeklődés és a KD élelmiszertermékek iránti gyors piaci növekedés (2024-re 12,4 milliárd dollárra becsülhető; Morder Intelligence LLC, 2019), valamint az epilepszia és állatmodellek során bizonyított biológiai elfogadhatóság bizonyítékai ellenére, a KD-k hatékonysága a kezelésben rezisztens depressziót még nem állapítottak meg. Tudomásunk szerint mindössze három regisztrált klinikai vizsgálat folyik a KD mentális zavarok tesztelésére, azonban egyik sem vizsgálja a KD hatékonyságát a kezelésre rezisztens depresszióban, és jelenleg nincsenek publikált eredmények. Dietch és mtsai. az első, amely értékeli a KD-vel kapcsolatos irodalmat a mentális zavarok humán mintákban, és rámutat a robusztus kutatások szűkösségére. Tizenkét tanulmány, amelyekben 388 résztvevőt vizsgáltak (9 esetjelentés, 2 kohorszvizsgálat és egy megfigyeléses vizsgálat), megfelelt a befogadási kritériumoknak, és nem talált jó minőségű bizonyítékot a KD mentális zavarok esetén való hatékonyságára vonatkozóan (Ditch et al., 2023). Az ellenőrzött vizsgálatok hiánya, az egyedi esettanulmányokra való erős támaszkodás, a különböző klinikai rendellenességek csoportosítása, a KD egységes definíciójának hiánya az összes tanulmányban, beleértve öt olyan vizsgálatot is, amelyek nem számoltak be KD táplálékbeviteléről, és a ketózis mérésének hiánya a vizsgálatok felében indokolttá teszi a nehéz az irodalom. A felülvizsgálati adatok azonban azt sugallják, hogy a különböző mentális betegségben szenvedők, akik KD-t követnek, jelentős javulást mutathatnak a mentális egészségükben. Ezenkívül egy közelmúltbeli áttekintés azt sugallja, hogy az olyan tünetskálák, mint a PHQ-9, hasznosak lehetnek, de jobban össze kellene őket kombinálni a működést és az életminőséget mérő mérőszámokkal, hogy teljesítsék a betegek kilátásait (Cummergen et al., 2022).

A jelenlegi tanulmány azt javasolja, hogy teszteljék, vajon a 6 hetes ketogén diéta hatékony kezelés-e a kezelésre rezisztens depresszióban. Körülbelül 100, kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő résztvevőt szeretnénk toborozni mintanagyság-számítás alapján. Az 5 pontos különbséget klinikailag fontos különbségnek tekintjük, amint azt Lowe et al. 2004. Ez a tanulmány arról számolt be, hogy a PHQ-9 változásának SD értéke 3 hónap alatt 5,8 és 6,1 6 hónap alatt (Lowe et al., 2004). Ha 6 héten át 6-os SD-t feltételezünk, a PHQ-9 standardizált hatásmérete 0,83 klinikailag releváns. A csoportok közötti különbségek 90%-os teljesítménnyel és 5%-os 1. típusú hibaarány melletti teszteléséhez a minta mérete 64 (csoportonként 32). 100 résztvevős mintát vesznek fel, hogy a vizsgálat robusztus legyen az akár 35%-os lemorzsolódás/hiányzó adatok ellen (Lowe et al., 2004; Walsh és mtsai, 2018). A szimulációk során megerősítettük, hogy ez a mintanagyság robusztus marad olyan forgatókönyvek esetén, mint például a minimalizálás során használt rétegek egyenlőtlen mérete.

Az összes kiindulási értékelés befejezése után a résztvevőket 1:1 arányú minimalizálással a KD csoporthoz vagy a kontrollcsoporthoz osztják be. A kutató egy nem determinisztikus algoritmust ágyaz be a Redcap adatbázisba. Ennek az algoritmusnak az a célja, hogy a fontos prognosztikai tényezők szempontjából kiegyensúlyozott kezelési csoportokat állítson elő a következő változók minimalizálásával (lásd alább). Az adatbázis csak a jogosultság és a hozzájárulás megerősítése után fedi fel a kiosztást. A beavatkozást végző nyomozók nem lesznek vakok, de az eredményt vakon (önbejelentéssel) gyűjtik, és az eredményadatok elemzésében részt vevőket elvakítják az allokációtól.

• BMI (kevesebb, mint 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• A depresszió súlyossága (PHQ-9 pontszám: 15-19 [közepesen súlyos] vs. 20-27 [súlyos])

Minden nyomon követés online, próbaszemélyzet nélkül történik, ezért nem vonatkozik rájuk a megfigyelési elfogultság.

A véletlenszerű besorolást követően a résztvevők tájékoztatást és tanácsot kapnak a csoportjuk számára. A KD csoport 6 hetes előre elkészített ketogén diétát foglal magában, heti KD-központú viselkedési és táplálkozási tanácsadással. A kontrollcsoport hetente táplálkozási tanácsadásban részesül a zöldségfogyasztás növelése és a telített zsírok bevitelének csökkentése érdekében. A kontrollcsoport résztvevői élelmiszer-utalványokat kapnak, amelyek segítik ezen cikkek megvásárlását. Ez egy elfogadható placebo diétás kezelés a depresszió kezelésére. A depresszió szokásos kezelése folytatódik, és mindkét csoportban szóróanyagot biztosítanak.

A pszichometriai kérdőíveket és a biológiai eredményeket a beavatkozást megelőzően és 12 hetes utánkövetéskor értékelik, hogy megvizsgálják a depresszió tüneteinek súlyosságában bekövetkezett változásokat és a lehetséges mechanisztikus útvonalakat.

A kezdeti leíró statisztikák statisztikai összehasonlítások nélkül mutatják be az alanyok profilját vizsgálati ágonként. Az elsődleges hipotézishez a PHQ-9 pontszámok változását a kiindulási értékről a 6. hétre összehasonlítják a csoportok között. Egy vegyes hatású modell, amely rögzített hatásként tartalmazza a kezelési csoportot, az időt és ezek interakcióját, valamint véletlenszerű hatásként az egyes alanyokat, minden rendelkezésre álló értékelésnél illeszkedik a PHQ-9-hez. Lineáris kontrasztot használnak a csoportok közötti különbség tesztelésére a PHQ-9 pontszámok kiindulási értékről a 6. hétre való változásaiban. Két végpontos tesztet és 0,05 szignifikanciaszintet használunk. A másodlagos eredményeket analóg vegyes hatású általánosított lineáris modellekkel elemezzük. Az elsődleges kimenetel előre meghatározott alcsoport-elemzéseit a depresszió kiindulási súlyossága (súlyos versus mérsékelt) és a depresszió kiindulási felosztásának időtartama alapján vizsgálják a mediánnál. Feltáró mediációs elemzést végzünk Valeri és Vanderweele (2013) által leírt módszerekkel annak vizsgálatára, hogy az étrend betartása, a mikrobiom változásai és a kortizol ébredési válasz közvetíti-e a depresszió változásait. A Spearman-korrelációk meghatározzák az alfa-diverzitási mutatók, az egyes mikrobák és a PHQ-9 pontszámok közötti összefüggéseket. A Kruskal-Wallis varianciatesztek egytényezős elemzését végzik el, hogy összehasonlítsák az első tíz nemzetség relatív abundanciáját, a hamis felfedezési arány (FDR) korrekciójával az étrendi csoportok között. Ha a hiányzó adatok aránya 5% alatt van, akkor a teljes esetelemzést használjuk elsődleges elemzésként. Érzékenységi elemzést végzünk a hiányosság okainak feltárására és a hiányzó adatok megfelelő kezelésének meghatározására.

A McPin Alapítvánnyal együttműködésben létrehoztunk egy 12 tagú PPI panelt (50%-ban etnikai kisebbségi hátterűek), hogy tájékoztassuk kutatásunk minden szakaszát. Valamennyi tag átélt mentális betegséggel és egyidejűleg fennálló testi betegséggel kapcsolatos tapasztalatot. A tagok érdeklődést mutattak az iránt, hogy a KD-k képesek-e kezelni a depressziót, és üdvözlik ezt a fajta kutatást. A lakosság további 8 depressziós tagja vett részt a vizsgálatban, akik közül 3-an korábban KD-diétát követtek (pl. közösségi média és nyilvános reklámok a résztvevők bevonása érdekében, előnyben részesített készételek, motivációs üzenetek, a KD-diétákat követő visszaesések és visszaesések kezelését célzó stratégiák) az etikai benyújtás előtt. A kísérletben részt vevők lehetőséget kapnak arra, hogy a vizsgálat befejezését követően meghallgatják a vizsgálat eredményeit, valamint laikus összefoglalót és infografikát is biztosítunk.

Hattagú vizsgálati irányító bizottságot (TSC) hoztak létre a tárgyalás független felügyeletére. Három független tag (50%), akiknek tudományos, pszichiátriai és statisztikai szakértelme közvetlenül kapcsolódik a vizsgálathoz, igazolta, hogy nincs kapcsolata a nyomozókkal, a vizsgálat finanszírozóival, és nem is ugyanazon intézmény alkalmazottja. A TSC legalább évente, megfelelő időpontokban ülésezik annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatot a klinikai vizsgálatok szabványainak megfelelően hajtsák végre.

Kevés bevált és széles körben elérhető kezelés áll rendelkezésre a TRD-ben szenvedők számára. Ez az első randomizált, kontrollált vizsgálat, amely a KD-knek a depresszió tüneteire gyakorolt ​​hatását értékeli TRD-ben szenvedő betegeknél. Arra számítunk, hogy a kísérlet bizonyítékot szolgáltat a depressziós tünetek enyhítésére szolgáló új lehetőség hatékonyságáról azoknál az embereknél, akik nem reagálnak az antidepresszánsokra. Ha a kezelés hatásosnak bizonyul, potenciálisan új módot teremt ezeknek a betegeknek a kezelésére.