Dieta ketogenna w depresji opornej na leczenie: interwencje dietetyczne w badaniu zdrowia psychicznego (DIME) (DIME)

Jedna na 6 osób cierpi na depresję kliniczną. Leki przeciwdepresyjne stanowią leczenie pierwszego rzutu w leczeniu depresji, jednak co najmniej 1 na 3 pacjentów z depresją nie reaguje na leki przeciwdepresyjne i nie wszyscy reagują na terapię psychologiczną lub chcą jej (Ali i in., 2017). Co więcej, po leczeniu psychologicznym nadal występuje wysoki odsetek nawrotów choroby (Ali i in., 2017). Dłuższe epizody depresyjne, większa liczba hospitalizacji, umiarkowane do wysokiego ryzyko samobójstwa, współistniejące choroby somatyczne i psychiczne oraz wyższe dawki leków można częściowo wytłumaczyć niskim wskaźnikiem odpowiedzi (16-17%) i remisji (13%) (Johnson i in. in., 2012). Dlatego potrzebne są nowe możliwości leczenia TRD.

Ostatnie badania dotyczące depresji wskazują, że brak równowagi pomiędzy czynnikami pobudzającymi (np. układ glutaminergiczny) i hamujące (np. Systemy GABA) mogą być lepszym sposobem na zrozumienie depresji (Page i in., 2019). Istnieją mocne dowody na to, że neurotransmisja GABAergiczna jest zakłócona w depresji, a stężenia GABA są znacznie zmniejszone, szczególnie w depresji opornej na leczenie (Page i in., 2019; Duman i in., 2019). Sugeruje to zwiększenie poziomu neuroprzekaźników hamujących (np. GABA) może być alternatywnym sposobem leczenia depresji.

Ostatnio zaproponowano KD (diety ketogenne), charakteryzujące się dużą zawartością tłuszczu i bardzo niską zawartością węglowodanów, jako możliwą interwencję w leczeniu depresji ze względu na wpływ na neuroprzekaźniki (Martin i in., 2016). KD zwiększają produkcję hamującego neuroprzekaźnika GABA oraz przywracają aktywację mikrogleju i pobudliwość neuronów w habenuli bocznej, regionie zaangażowanym w przetwarzanie negatywnej nagrody (Duking i in., 2022; Guan i in., 2020; Yudkoff i in., 2005). . Co więcej, mechanizmy działania choroby Parkinsona wydają się obejmować kilka dodatkowych potencjalnych mechanizmów działania w depresji, w tym bioenergetykę komórkową, zmniejszony stres oksydacyjny, poprawę unaczynienia mózgu i wpływ na oś HPA (poprzez obniżony poziom kortyzolu) oraz zmiany w mikrobiomie jelitowym (Attaye i in., 2021; Bough i in., 2006; Brietzke i in., 2018; Guarnotta i in., 2022; Fattal i in., 2006; Jarrett i in., 2008; Neves i in., 2021; Puchowicz i in. in., 2007; Cilla i in., 2017; Yarar-Fisher i in., 2021).

Pomimo kilku wiarygodnych korzystnych skutków oraz zwiększonego zainteresowania opinii publicznej i szybkiego wzrostu rynku produktów spożywczych zawierających KD (szacunkowo 12,4 miliarda dolarów do 2024 r.; Morder Intelligence LLC, 2019) oraz dowodów na wiarygodność biologiczną wykazaną w leczeniu padaczki i modelach zwierzęcych, skuteczność KD w leczeniu- nie ustalono jeszcze opornej depresji. Według naszej wiedzy, trwają tylko trzy zarejestrowane badania kliniczne sprawdzające skuteczność KD w leczeniu zaburzeń psychicznych, jednak żadne z nich nie bada skuteczności KD w leczeniu depresji opornej na leczenie i nie ma obecnie opublikowanych wyników. Niedawny przegląd systematyczny przeprowadzony przez Dietcha i in. jako pierwsza oceniła literaturę na temat choroby Parkinsona pod kątem zaburzeń psychicznych w próbkach ludzkich i podkreśliła niedostatek solidnych badań. Dwanaście badań, w których wzięło udział 388 uczestników (9 opisów przypadków, 2 badania kohortowe i jedno badanie obserwacyjne) spełniło kryteria włączenia i nie znalazło żadnych wysokiej jakości dowodów na skuteczność KD w leczeniu zaburzeń psychicznych (Ditch i in., 2023). Brak kontrolowanych badań, duże poleganie na indywidualnych studiach przypadków, grupowanie różnych zaburzeń klinicznych razem, brak jednolitej definicji ChD we wszystkich badaniach, w tym w pięciu badaniach nie podających wartości odżywczej KD, a także brak pomiaru ketozy w połowie badań powodują interpretację literatura trudna. Jednakże dane z przeglądu sugerują, że u osób cierpiących na różne choroby psychiczne, które przeszły chorobę Parkinsona, można zaobserwować znaczną poprawę zdrowia psychicznego. Co więcej, niedawny przegląd sugeruje, że skale objawów takie jak PHQ-9 mogą być przydatne, ale należy je lepiej łączyć z pomiarami funkcjonowania i jakości życia, aby uwzględnić punkt widzenia pacjentów (Cummergen i in., 2022).

W obecnym badaniu zaproponowano sprawdzenie, czy 6-tygodniowa dieta ketogenna jest skuteczną metodą leczenia depresji opornej na leczenie. Na podstawie obliczeń wielkości próby zamierzamy zrekrutować około 100 uczestników z depresją oporną na leczenie. Uważamy, że 5-punktowa różnica stanowi różnicę istotną klinicznie, jak sugerują Lowe i wsp. 2004. Badanie to wykazało, że SD zmiany PHQ-9 w ciągu 3 miesięcy wyniosło 5,8 i 6,1 w ciągu 6 miesięcy (Lowe i in., 2004). Założenie SD wynoszącego 6 w ciągu 6 tygodni sugerowałoby, że standaryzowana wielkość efektu wynosząca 0,83 w PHQ-9 jest istotna klinicznie. Wielkość próby do zbadania różnic między grupami przy mocy 90% i poziomie błędu pierwszego typu wynoszącym 5% wyniesie 64 (32 na grupę). Zrekrutowana zostanie próba licząca 100 uczestników, aby badanie było odporne na utratę lub brakujące dane wynoszące nawet 35% (Lowe i in., 2004; Walsh i in., 2018). W symulacjach potwierdziliśmy, że wielkość próby pozostaje solidna w scenariuszach takich jak nierówna wielkość warstw zastosowanych w minimalizacji.

Po zakończeniu wszystkich ocen wyjściowych uczestnicy zostaną przydzieleni poprzez minimalizację 1:1 do grupy KD lub grupy kontrolnej. Badacz osadzi niedeterministyczny algorytm w bazie danych Redcap. Algorytm ten ma na celu utworzenie grup terapeutycznych zrównoważonych pod względem ważnych czynników prognostycznych poprzez minimalizację następujących zmiennych (jak poniżej). Dopiero po potwierdzeniu uprawnień i zgody baza danych ujawni przydział. Badacze realizujący interwencję nie zostaną zaślepieni, ale wyniki będą zbierane na ślepo (w drodze samoopisu), a osoby zaangażowane w analizę danych dotyczących wyników nie będą miały świadomości alokacji.

• BMI (poniżej 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Nasilenie depresji (wynik PHQ-9: 15-19 [umiarkowanie ciężka] vs. 20-27 [ciężka])

Cała obserwacja odbywa się online i bez udziału personelu badawczego, dlatego też nie będzie podlegać stronniczości obserwacji.

Po randomizacji uczestnicy otrzymają informacje i porady dotyczące ich odpowiednich grup. Grupa KD obejmuje 6-tygodniową, wcześniej przygotowaną dietę ketogenną z cotygodniowym poradnictwem behawioralnym i żywieniowym ukierunkowanym na KD. Grupa kontrolna będzie otrzymywać cotygodniowe porady żywieniowe w celu zwiększenia spożycia warzyw i ograniczenia spożycia tłuszczów nasyconych. Uczestnicy grupy kontrolnej otrzymają bony żywnościowe na zakup tych artykułów. Ma to być wiarygodną dietą placebo w leczeniu depresji. Kontynuowane będzie standardowe leczenie depresji, a dla obu grup zostaną udostępnione ulotki.

Kwestionariusze psychometryczne i wyniki biologiczne zostaną ocenione przed interwencją i po 12 tygodniach obserwacji, aby zbadać zmiany w nasileniu objawów depresji i potencjalnych ścieżkach mechanistycznych.

Wstępne statystyki opisowe przedstawią profil pacjentów według ramienia badania, bez stosowania porównań statystycznych. W przypadku hipotezy podstawowej zmiana wyników PHQ-9 od wartości początkowej do tygodnia 6 zostanie porównana pomiędzy grupami. Model efektu mieszanego, który obejmuje grupę leczoną, czas i ich interakcję jako efekty stałe oraz poszczególnych pacjentów jako efekty losowe, będzie pasować przy użyciu PHQ-9 we wszystkich dostępnych ocenach. Kontrast liniowy zostanie zastosowany do zbadania różnicy między grupami pod względem zmian w wynikach PHQ-9 od wartości początkowej do 6 tygodnia. Zastosowane zostaną testy dwustronne i poziom istotności 0,05. Wyniki wtórne zostaną przeanalizowane przy użyciu analogicznych uogólnionych modeli liniowych z efektami mieszanymi. Wstępnie określone analizy pierwotnego wyniku w podgrupach zostaną zbadane pod kątem wyjściowego nasilenia depresji (ciężka lub umiarkowana) i czasu trwania depresji w punkcie początkowym, w podziale na medianę. Przeprowadzimy eksploracyjną analizę mediacji, korzystając z metod opisanych przez Valeri i Vanderweele (2013), aby sprawdzić, czy przestrzeganie diety, zmiany w mikrobiomie i reakcja przebudzenia kortyzolu wydają się pośredniczyć w zmianach w depresji. Korelacje Spearmana pozwolą określić powiązania między metrykami różnorodności alfa, poszczególnymi drobnoustrojami i wynikami PHQ-9. Przeprowadzona zostanie jednokierunkowa analiza testów wariancji Kruskala-Wallisa w celu porównania względnej liczebności dziesięciu najważniejszych rodzajów, z korektami współczynnika fałszywych odkryć (FDR) pomiędzy grupami dietetycznymi. Pełna analiza przypadku zostanie wykorzystana jako analiza pierwotna, jeśli odsetek brakujących danych będzie mniejszy niż 5%. Przeprowadzimy analizę wrażliwości, aby zbadać przyczyny braków danych i określić odpowiednie postępowanie z brakującymi danymi.

We współpracy z Fundacją McPin powołaliśmy 12-osobowy panel PPI (50% z mniejszości etnicznych) w celu informowania o wszystkich etapach naszych badań. Wszyscy członkowie doświadczyli chorób psychicznych i współistniejących chorób fizycznych. Członkowie wyrazili zainteresowanie, czy choroby Parkinsona mogą leczyć depresję, i z radością przyjmują tego rodzaju badania. W projekt badania zaangażowano dodatkowych 8 osób cierpiących na depresję, z których 3 stosowało wcześniej dietę KD (np. media społecznościowe i reklamy publiczne mające na celu zaangażowanie uczestników, preferowane posiłki gotowe, komunikaty motywacyjne, strategie mające na celu zapobieganie nawrotom i nawrotom po dietach KD) przed złożeniem wniosku dotyczącego etyki. Uczestnicy badania będą mieli możliwość zapoznania się z wynikami badania po jego zakończeniu, a także otrzymają streszczenie i infografikę.

Utworzono sześcioosobowy komitet sterujący badaniem (TSC), aby zapewnić niezależny nadzór nad badaniem. Trzej niezależni członkowie (50%), których wiedza naukowa, psychiatryczna i statystyczna jest bezpośrednio istotna dla badania, sprawdzili, że nie mają powiązań z badaczami, fundatorami badania ani nie są pracownikami tej samej instytucji. TSC będzie spotykać się co najmniej raz w roku w odpowiednich terminach, aby zapewnić prowadzenie badania zgodnie ze standardami badań klinicznych.

Istnieje niewiele ustalonych i szeroko dostępnych metod leczenia osób z TRD. Jest to pierwsze randomizowane, kontrolowane badanie oceniające wpływ KD na objawy depresji u pacjentów z TRD. Oczekujemy, że badanie dostarczy dowodów na skuteczność nowej opcji łagodzenia objawów depresji u osób, które nie reagują na leki przeciwdepresyjne. Jeśli leczenie okaże się skuteczne, stworzy potencjalnie nowy sposób leczenia tych pacjentów.