Dieta Cetogênica para Depressão Resistente ao Tratamento: Intervenções Dietéticas para Estudo de Saúde Mental (DIME) (DIME)

Uma em cada 6 pessoas sofre de depressão clínica. Os antidepressivos são um tratamento de primeira linha para a depressão, mas pelo menos 1 em cada 3 pacientes com depressão não responde aos antidepressivos e nem todos respondem ou desejam terapia psicológica (Ali et al., 2017). Além disso, ainda existe uma elevada taxa de recaída após tratamento psicológico (Ali et al., 2017). Episódios depressivos mais longos, maior número de hospitalizações, risco moderado a alto de suicídio, comorbidades físicas e psiquiátricas e maior dosagem de medicamentos foram parcialmente explicados pelas baixas taxas de resposta (16-17%) e remissão (13%) (Johnson et. al., 2012). Portanto, são necessárias novas opções de tratamento para DRT.

Pesquisas recentes em depressão indicam que o desequilíbrio entre excitatórios (por ex. sistema glutamatérgico) e inibitório (por ex. Sistema GABA) podem ser uma maneira melhor de compreender a depressão (Page et al., 2019). Há fortes evidências de que a neurotransmissão GABAérgica é interrompida na depressão e as concentrações de GABA são significativamente reduzidas, especialmente na depressão resistente ao tratamento (Page et al., 2019; Duman et al., 2019). Isto sugere aumento de neurotransmissores inibitórios (por ex. GABA) poderia ser uma forma alternativa de tratar a depressão.

As KDs (dietas cetogênicas), caracterizadas pela ingestão rica em gordura e muito baixa em carboidratos, foram recentemente sugeridas como uma possível intervenção para a depressão devido à influência nos neurotransmissores (Martin et al., 2016). Os KDs aumentam a produção do neurotransmissor inibitório GABA e restauram a ativação microglial e a excitabilidade neuronal na habenula lateral, uma região envolvida no processamento de recompensa negativa (Duking et al., 2022; Guan et al., 2020; Yudkoff et al., 2005) . Além disso, os mecanismos de ação da DK parecem incluir vários mecanismos potenciais de ação adicionais na depressão, incluindo bioenergética celular, redução do estresse oxidativo, melhora da vascularização cerebral e influência no eixo HPA (via redução do cortisol) e alterações no microbioma intestinal (Attaye et al., 2021; Bough et al., 2006; Brietzke et al., 2018; Guarnotta et al., 2022; Fattal et al., 2006; Jarrett et al., 2008; Neves et al., 2021; Puchowicz et al., 2021; Puchowicz et al., 2021; al., 2007; Cilla et al., 2017; Yarar-Fisher et al., 2021).

Apesar de vários efeitos benéficos plausíveis e do aumento do interesse público e do rápido crescimento do mercado de produtos alimentares KD (estimados em 12,4 mil milhões de dólares até 2024; Morder Intelligence LLC, 2019), e das evidências de plausibilidade biológica demonstradas na epilepsia e em modelos animais, a eficácia dos KD no tratamento- a depressão resistente ainda não foi estabelecida. Até onde sabemos, existem apenas três ensaios clínicos registrados em andamento testando a DK para transtornos mentais; no entanto, nenhum examina a eficácia da DK para a depressão resistente ao tratamento e não há resultados publicados atualmente. Uma revisão sistemática recente de Dietch et al. é o primeiro a avaliar a literatura sobre KD para transtornos mentais em amostras humanas e destaca a escassez de pesquisas robustas. Doze estudos que examinaram 388 participantes (9 relatos de casos, 2 estudos de coorte e um estudo observacional) preencheram os critérios de inclusão e não encontraram evidências de alta qualidade da eficácia da DK para transtornos mentais (Ditch et al., 2023). A ausência de ensaios controlados, a forte dependência de estudos de casos individuais, o agrupamento de vários distúrbios clínicos, a falta de definição uniforme de DK entre os estudos, incluindo cinco estudos que não relatam a ingestão nutricional de DK, e nenhuma medição de cetose em metade dos estudos tornam a interpretação de a literatura difícil. No entanto, os dados da revisão sugerem que as pessoas com várias doenças mentais que seguem um KD podem ter melhorias acentuadas na saúde mental. Além disso, uma revisão recente sugere que escalas de sintomas como o PHQ-9 podem ser úteis, mas devem ser melhor combinadas com medidas de funcionamento e qualidade de vida para satisfazer as perspectivas dos pacientes (Cummergen et al., 2022).

O presente estudo propõe testar se uma dieta cetogênica de 6 semanas é um tratamento eficaz para a depressão resistente ao tratamento. Nosso objetivo é recrutar cerca de 100 participantes com depressão resistente ao tratamento com base no cálculo do tamanho da amostra. Consideramos que uma diferença de 5 pontos representa uma diferença clinicamente importante, conforme sugerido por Lowe et al. 2004. Este estudo relatou que o DP da mudança no PHQ-9 ao longo de 3 meses foi de 5,8 e de 6,1 ao longo de 6 meses (Lowe et al., 2004). Assumir um DP de 6 ao longo de 6 semanas sugeriria que um tamanho de efeito padronizado de 0,83 no PHQ-9 seria clinicamente relevante. O tamanho da amostra para testar diferenças entre grupos com poder de 90% e com uma taxa de erro tipo um de 5% seria 64 (32 por grupo). Uma amostra de 100 participantes será recrutada para tornar o estudo robusto contra até 35% de atrito/dados faltantes (Lowe et al., 2004; Walsh et al., 2018). Nas simulações, confirmamos que esse tamanho de amostra permanece robusto em cenários como tamanhos desiguais dos estratos usados ​​na minimização.

Depois que todas as avaliações iniciais forem concluídas, os participantes serão alocados por minimização 1:1 ao grupo KD ou grupo de controle. Um pesquisador irá incorporar um algoritmo não determinístico no banco de dados Redcap. Este algoritmo visa produzir grupos de tratamento equilibrados para fatores prognósticos importantes, minimizando as seguintes variáveis ​​(conforme abaixo). Somente após a confirmação da elegibilidade e do consentimento o banco de dados revelará a alocação. Os investigadores que realizam a intervenção não ficarão cegos, mas o resultado será coletado às cegas (por autorrelato), e aqueles envolvidos na análise dos dados do resultado ficarão cegos quanto à alocação.

• IMC (menos de 30 kg/m2 vs. 30+ kg/m2)
• Gravidade da depressão (pontuação PHQ-9: 15-19 [moderadamente grave] vs. 20-27 [grave])

Todo o acompanhamento é feito on-line e sem a equipe do estudo e, portanto, não estará sujeito a viés de observação.

Após a randomização, os participantes receberão informações e conselhos para seu respectivo grupo. O grupo KD envolve dieta cetogênica pré-preparada de 6 semanas com aconselhamento comportamental e nutricional semanal focado em KD. O grupo controle receberá aconselhamento nutricional semanal para aumentar o consumo de vegetais e reduzir a ingestão de gordura saturada. Os participantes do grupo controle receberão vale-alimentação para auxiliar na compra desses itens. Este pretende ser um tratamento dietético placebo plausível para a depressão. O tratamento habitual para a depressão continuará e folhetos serão fornecidos em ambos os grupos.

Questionários psicométricos e resultados biológicos serão avaliados pré-pós-intervenção e no acompanhamento de 12 semanas, para investigar mudanças na gravidade dos sintomas de depressão e possíveis vias mecanicistas.

As estatísticas descritivas iniciais apresentarão o perfil dos sujeitos por braço do estudo sem usar comparações estatísticas. Para a hipótese primária, a mudança nas pontuações do PHQ-9 desde o início até a semana 6 será comparada entre os grupos. Um modelo de efeito misto que inclui grupo de tratamento, tempo e sua interação como efeitos fixos e indivíduos individuais como efeitos aleatórios será ajustado usando o PHQ-9 em todas as avaliações disponíveis. Um contraste linear será usado para testar a diferença entre os grupos nas mudanças desde o início até a semana 6 nas pontuações do PHQ-9. Serão utilizados testes bicaudais e nível de significância de 0,05. Os resultados secundários serão analisados ​​usando modelos lineares generalizados de efeitos mistos análogos. Análises de subgrupos pré-especificados do resultado primário serão exploradas pela gravidade da depressão basal (grave versus moderada) e duração da depressão na divisão basal na mediana. Conduziremos uma análise exploratória de mediação usando métodos descritos por Valeri & Vanderweele (2013) para examinar se a adesão à dieta, as mudanças no microbioma e a resposta ao despertar do cortisol parecem mediar as mudanças na depressão. As correlações de Spearman determinarão associações entre métricas de diversidade alfa, micróbios individuais e pontuações do PHQ-9. A análise unidirecional de testes de variância de Kruskal-Wallis será realizada para comparar a abundância relativa dos dez principais gêneros, com correções de taxa de descoberta falsa (FDR) entre grupos dietéticos. A análise completa do caso será usada como análise primária se a proporção de dados faltantes for inferior a 5%. Conduziremos uma análise de sensibilidade para explorar os motivos da falta e determinar o tratamento adequado dos dados faltantes.

Estabelecemos um painel PPI de 12 membros (50% provenientes de minorias étnicas) em colaboração com a Fundação McPin para informar todas as fases da nossa investigação. Todos os membros viveram experiências de doença mental e doença física coexistente. Os membros manifestaram interesse em saber se os DC podem tratar a depressão e acolhem favoravelmente este tipo de investigação. Outros 8 membros do público que sofrem de depressão, dos quais 3 já haviam seguido uma dieta KD, estiveram envolvidos no desenho do estudo (por exemplo, mídia social e publicidade pública para envolver os participantes, refeições preparadas preferidas, mensagens motivacionais, estratégias destinadas a abordar recaídas e recaídas após dietas KD) antes do envio da ética. Será oferecida aos participantes do estudo a oportunidade de ouvir os resultados do estudo após a conclusão, e um resumo leigo e um infográfico serão fornecidos.

Um comitê diretor do estudo (TSC) de seis membros foi formado para fornecer supervisão independente do estudo. Três membros independentes (50%) cuja experiência científica, psiquiátrica e estatística é diretamente relevante para o ensaio, verificaram que não têm qualquer relação com os investigadores, os financiadores do ensaio, nem são empregados pela mesma instituição. O TSC reunir-se-á pelo menos anualmente em momentos apropriados para garantir que o ensaio seja conduzido de acordo com os padrões de ensaios clínicos.

Existem poucos tratamentos estabelecidos e amplamente disponíveis para pessoas com DRT. Este é o primeiro estudo randomizado e controlado que avalia os efeitos dos KDs nos sintomas de depressão em pacientes com DRT. Esperamos que o ensaio forneça evidências da eficácia de uma nova opção para aliviar os sintomas depressivos em pessoas que não respondem aos antidepressivos. Se o tratamento se mostrar eficaz, criará uma nova forma potencial de tratar estes pacientes.