흑색종 환자의 자가 수지상 세포 및 종양 용해물을 이용한 예방접종
종양 세포 용해물과 저용량 프로류킨이 탑재된 자가 수지상 세포를 사용한 III/IV기 악성 흑색종에 대한 I/II상 시험
이 프로토콜을 구현하는 것은 전이성 흑색종 환자가 일단 종양 침범이 림프절 장벽을 넘어 도달하면 전통적인 수술 방법, 방사선 요법 또는 기존의 이용 가능한 화학 요법으로는 만족스럽게 치료할 수 없다는 점에서 윤리적 정당성이 있습니다. 파종성 종양은 모든 표준 치료에 불응성입니다. 원격 전이가 발생한 환자의 거의 100%는 합병증이나 악액질로 인해 질병으로 인해 사망합니다. 따라서 진행 중인 임상 프로토콜에서 나온 증거에 따르면 면역능력이 있는 수지상 세포를 이용한 면역학적 자극과 IL-2를 통한 면역학적 강화를 기반으로 한 면역요법은 더 나은 품질로 생존 기간을 연장할 수 있으며 경우에 따라 부분적 또는 부분적으로 생존 기간을 연장할 수 있습니다. 종양의 전체 퇴행.
일반 목적: 동종 흑색종 추출물에서 추출한 종양 항원이 포함된 자가 수지상 세포 기반 백신을 저용량 재조합 인간 인터루킨 2(rhIL2)와 병용 여부에 관계없이 투여하여 치료받은 환자의 임상 및 면역학적 반응을 연구하는 것입니다. PROLEUKIN®(알데스류킨). 주요 구체적인 목적: - 안전성: 수지상 세포 제제 투여의 안전성; 국소 및 전신 독성 추정. 발열, 메스꺼움, 알레르기, 신경 및 심혈관 증상과 같은 이상반응의 확인. 투여 영역의 국소 독성. - 면역 반응 측정: 생체 내 및 시험관 내 매개변수를 기반으로 합니다. - 생체 내 반응: IV형 지연 과민증(DTH) 반응을 측정합니다. 이는 반응을 종양 추출물로 감작화된 수지상 세포와 각각의 대조군 비부하 수지상 세포 사이의 생체 내 조직 상호작용과 비교하는 교차 테스트로 구성됩니다. - 시험관 내 반응: ELISPOT 분석, 치료 환자의 말초 혈액에서 IFN-γ 감마 생산 측정. 종양 특이적 CTL에 의한 IFN-γ 생산 측정을 통해 각 치료 주기 후의 특정 면역 반응을 비교합니다. CTL 및 NK에 의해 매개되는 항종양 반응을 측정하기 위한 세포독성 방사성 크롬 방출 분석. 각 치료 주기 후에 환자 혈청에서 사이토카인(IFN-γ, IL-10)을 정량화하기 위한 ELISA 분석.
연구 개요
상세 설명
동종 흑색종 추출물이 로딩된 DC를 사용한 흑색종 환자의 예방접종.
칠레에서 이 연구는 저용량 rIL-2가 보완되거나 보완되지 않은 동종 종양 추출물이 포함된 수지상 세포 백신을 사용하여 진행성 악성 흑색종을 치료하기 위한 첫 번째 제1상 임상 시험입니다. 화학요법과 방사선요법은 진행성 흑색종에서 완화 효과만 제공하여 이들 환자의 예후가 좋지 않기 때문에 본 시험에서는 첨단 기술과 저렴한 비용을 결합하여 칠레의 현실에 적응할 수 있는 프로토콜을 개발할 계획입니다.
Universidad de Chile의 인간 연구 윤리 위원회의 승인을 받은 후, 86명의 환자가 모집되어 이러한 프로토콜의 범위와 현실적인 성공 전망에 대해 정식으로 통보받게 됩니다. 참가자들은 전반적인 건강 상태를 평가하기 위해 종합적인 건강 검진을 받게 됩니다. 참가자들은 칠레 대학 임상병원 혈액은행에서 백혈구 성분채집술을 받게 된다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 칠레 대학교 의과대학 생물의학 연구소의 항종양 면역학 실험실에서 Ficoll-Hypaque 구배를 사용하여 분리됩니다. 일부 세포는 향후 사용을 위해 액체 질소에 냉동보존됩니다. 약 1.8x108 PBMC를 6웰 배양 플레이트에 넣고 37°C 및 7% CO2에서 2시간 동안 배양합니다. 부유된 세포인 말초혈액림프구(PBL)는 나중에 사용하기 위해 제거되고 냉동됩니다. 플라스틱에 부착된 단핵구는 500U/ml의 IL-4 및 800U/ml의 GM-CSF가 존재하는 무혈청 배양 배지(AIM-V 치료제, GIBCO, BRL)에서 7일 동안 배양됩니다. . 6일째에는 DC에 이전에 무균성을 확인한 동종 흑색종 세포주의 종양 추출물을 펄스 처리하고 37°C 및 7% CO2에서 6시간 동안 배양한 후 12~18일 동안 TNF-알파로 성숙 자극을 가합니다. 시간. 성숙한 DC는 유세포 분석을 특징으로 합니다. 대략 10~20 x 106개의 펄스 DC가 피하 주사됩니다. 이 루틴은 매주 최소 4회, 최대 6회 반복됩니다. 네 번째 투여 후 참가자의 일반적인 상태, 임상적 퇴행 가능성, 부작용 및 치료가 면역 체계에 미치는 영향을 평가합니다. 이 평가는 흑색종 추출물과 각각의 대조군을 사용한 생체 내 지연형 과민성(DTH) 분석을 통해 수행됩니다. 면역 반응 측정을 위해 계획된 시험관 내 분석에는 ELISPOT을 통한 항흑색종 CTL 전구체 검출, 사이토카인 생산, 증식 분석 및 유세포 분석을 통한 CD4/CD8 비율 정량화가 포함됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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RM
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Santiago, RM, 칠레, 8380000
- Faculty of Medicine, University of Chile
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 확인된 피부 흑색종 환자: Breslow, Clark, 조직학적 유형. 일차, 임상 또는 병리학적 지역 상태의 위치입니다.
- 내장 또는 연조직 또는 뼈 조직에 원격 전이가 있음을 보여주는 완전한 병기: 뇌, 폐, 복부 및 골반 CT 및 뼈 신티그래피.
- 임상적 또는 방사선학적 수단으로 객관적으로 측정 가능한 질병
- Karnofsky의 성능 상태는 70%보다 더 중요합니다.
- 기대 수명이 3개월 이상
- 18세 이상의 환자
- 프로토콜에 참여하기 위해 환자의 사전 동의
제외 기준:
- 65세 이상
- 바이러스성 면역결핍을 포함한 진행 중인 활동성 감염
- 2개월 미만의 이전 화학요법
- 수반되는 악성 종양(예: 만성 림프구성 백혈병 등)
- 조절되지 않는 수반질환(고혈압, 불안정 당뇨병, 투석이 필요한 신장질환)
- 전이로 인한 장 폐쇄 등 긴급한 수술이 필요한 상황이나 상태
- 임신 또는 수유
- 다른 치료 연구 프로토콜에 동시 참여
- 본 연구의 목적을 손상시키는 모든 조건.
연구에서 제외 기준:
- 환자가 연구를 중단하기로 결정한 경우.
- WHO의 독성 등급 분류 기준에 따르면, 용납할 수 없는 이상 반응
- 환자의 생명을 위태롭게 하거나 치료 연구 평가를 방해할 수 있는 병발 질환
- 연구 결과를 방해할 수 있는 병용 약물에 대한 요건.
- 연구를 완전히 완료하지 못한 경우
- 환자에 대한 후속 조치 실패.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: TAP셀
환자는 0일, 10일, 20일 및 50일에 4회 용량의 TAPCell(20x106)과 저용량 2·4×106 IU/m2 rhIL-2(Proleukin®)(Chiron Emeryville, CA, USA)를 주사하여 면역화됩니다. sc
2차, 3차, 4차 접종 후 2, 3, 4일째.
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환자는 0일, 10일, 20일 및 50일에 4회 용량의 TAPCell(20x106)과 저용량 2·4×106 IU/m2 rhIL-2(Proleukin®)(Chiron Emeryville, CA, USA)를 주사하여 면역화됩니다. sc
2차, 3차, 4차 접종 후 2, 3, 4일째.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료로 인한 이상반응 발생률[안전성 및 내약성]
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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수지상 세포 제제 투여의 안전성; 독성은 NCI의 부작용 암 치료 평가 프로그램에 대한 공통 용어 기준(CTCAE, Bethesda, MD, USA) v.3.0을 사용하여 모든 예방접종 및 DTH 테스트 중에 평가됩니다.
또한, 환자들은 부작용을 보고할 수 있는 24시간 응급 전화번호를 갖게 됩니다.
국소 및 전신 독성 평가가 평가됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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DTH에 의한 국소면역반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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지연형 과민반응(DTH) 측정.
여기에는 sc 주사 후 생체 내 조직 반응을 비교하는 교차 테스트가 포함됩니다.
백신, PBS 또는 양성 대조 항원 혼합물에 사용되는 종양 세포 용해물.
검사는 치료 전과 4차 접종 후 30일 동안 실시됩니다.
양성 DTH 반응은 주사 후 48시간에 피부 홍반 또는 경결이 5mm 이상인 경우로 정의됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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PBMC의 전신 면역 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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유세포 분석을 통해 환자 PBMC 하위 집단에서 다중 사이토카인 방출(IFN-γ, IL-17, TGF-b, IL-10 및 TNF-α)을 측정합니다.
IFN-g 및 IL-17의 통계적으로 유의미한 증가는 양성 면역 반응으로 간주됩니다.
TGF-b, IL-10 및 TNF-α의 증가는 관용원성 반응으로 간주됩니다.
PBMC 하위 모집단 분석은 시험관 내 재자극 후에 수행됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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혈청 내 전신 IFN-γ 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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ELISA 분석에 의한 환자 혈청 내 IFN-γ 방출 측정.
IFN-g 혈청 수준의 통계적으로 유의미한 증가는 양성 면역 반응으로 간주됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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혈청 내 전신 IL-17 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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ELISA 분석에 의한 환자 혈청 내 IL-17 방출 측정.
IL-17 혈청 수준의 통계적으로 유의미한 증가는 양성 면역 반응으로 간주됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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혈청 내 전신 TGF-b 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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ELISA 분석에 의한 환자 혈청 내 TGF-b 방출 측정.
TGF-b 혈청 수준의 통계적으로 유의미한 증가는 관용원성 면역 반응으로 간주됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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혈청 내 전신 IL-10 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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ELISA 분석에 의한 환자 혈청 내 IL-10 방출 측정.
IL-10 혈청 수준의 통계적으로 유의미한 증가는 관용원성 면역 반응으로 간주됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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혈청 내 전신 TNF-α 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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ELISA 분석에 의한 환자 혈청 내 TNF-α 방출 측정.
TNF-α 혈청 수준의 통계적으로 유의미한 증가는 관용원성 면역 반응으로 간주될 것입니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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전신 세포독성 T 세포 매개 종양 특이적 IFN-g 방출
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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IFN-g ELISPOT 분석을 통해 각 백신 주사 후 치료받은 환자의 말초 혈액에서 추출한 시험관 내 활성화 종양 특이적 CTL에 의한 종양 항원에 의한 IFN-g 생산을 측정합니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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전신 세포독성 T 세포 매개 항종양 세포 세포독성
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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방사성 크롬에 의한 각 백신 주사 후 치료받은 환자의 말초 혈액에서 유래된 시험관 내 활성화된 종양 특이적 CTL에 의한 종양 항원에 의한 세포 독성 측정은 세포 독성 분석을 방출합니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 생존
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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백신 접종 후 OS는 Kaplan-Meier 생존 분석을 사용하여 첫 번째 백신 용량 주사 후 환자가 아직 살아 있는 평균 시간으로 정의됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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무진행 생존
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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PFS는 환자가 첫 번째 백신 접종 후 안정적인 질병을 보이는 동안으로 정의됩니다. Kaplan-Meier 생존 분석을 사용하여 치료부터 질병 재발(또는 사망)까지의 시간입니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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임상 반응 측정
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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객관적인 응답률을 관찰합니다.
환자가 DTH 분석에서 TRIMEL에 대해 활성을 나타내는 경우 면역학적 반응자로 정의되었습니다.
안정 질환(SD)은 6주 동안 종양 크기의 변화가 25% 미만이고 새로운 병변이 없는 것으로 정의됩니다.
반대로, 진행성 질환(PD)은 측정 가능한 종양의 수직 직경이 25% 이상 증가하고 영상 검사에 의한 새로운 병변의 출현 및/또는 전반적인 상태의 악화로 정의됩니다.
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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글로벌 건강 상태 점수 측정
기간: 예방접종 1차(0일, 기준 수준), 3차(20일), 4차(50일) 및 DTH 테스트(80일)에서 평가됨
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유럽 암 연구 및 치료 기구의 삶의 질 설문지(EORTC-QLQ-C30)는 칠레에서 스페인어로 검증된 30개 항목 설문지로, 환자가 작성하게 됩니다. 여기에는 다중 항목 척도와 단일 항목 측정값이 모두 포함됩니다. 여기에는 5개의 기능 척도, 3개의 증상 척도, 6개의 단일 항목 및 글로벌 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL) 척도가 포함됩니다. GHS/QoL 척도에는 1(매우 나쁨)부터 7(우수)까지의 7가지 응답 점수가 있으며, 평균을 내서 0~100 척도로 변환됩니다. 이 척도의 점수가 높을수록 삶의 질이 더 좋다는 것을 의미합니다. GHS/QoL 점수의 기준선 대비 변화가 계산됩니다. 기준선에서 긍정적인 변화는 환자의 삶의 질이 향상되었음을 나타냅니다. |
예방접종 1차(0일, 기준 수준), 3차(20일), 4차(50일) 및 DTH 테스트(80일)에서 평가됨
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신체 기능 척도 점수 측정
기간: 예방접종 1차(0일, 기준 수준), 3차(20일), 4차(50일) 및 DTH 테스트(80일)에서 평가됨
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EORTC QLQ-C30 통증 증상 척도는 설문지의 증상 척도 중 하나로 환자가 경험하는 통증의 정도를 측정한 것입니다. 통증 증상 척도는 통증의 정도를 측정하는 항목과 진통제 사용을 측정하는 항목으로 구성됩니다. 항목은 1="전혀 그렇지 않다"에서 4="매우 그렇다"까지 4점 척도로 평가됩니다. 각 항목의 점수를 합산하여 0~100점 척도로 변환합니다(점수가 높을수록 통증이 더 심함을 나타냄). 통증 증상 척도 점수의 기준선으로부터의 변화가 계산됩니다. 기준선에서 부정적인 변화는 개선을 나타냅니다. |
예방접종 1차(0일, 기준 수준), 3차(20일), 4차(50일) 및 DTH 테스트(80일)에서 평가됨
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통증 증상 척도 점수 측정
기간: 예방접종 1차(0일, 기준 수준), 3차(20일), 4차(50일) 및 DTH 테스트(80일)에서 평가됨
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EORTC QLQ-C30 신체 기능 척도는 일상 활동과 신체 활동이 필요한 작업을 수행하는 환자의 능력을 측정합니다. 이는 환자에게 자신의 신체 기능 수준을 평가하도록 요청하는 5개의 질문으로 구성되며, 응답 옵션은 1="전혀 아님"에서 4="매우 좋음"까지입니다. 각 항목의 점수를 합산하여 0~100점 척도로 변환하며, 점수가 높을수록 신체 기능이 더 좋음을 의미합니다. 신체 기능 척도 점수의 기준선 대비 변화가 계산됩니다. 기준선에서 긍정적인 변화는 신체 기능의 개선을 나타냅니다. GHS/QoL 척도에는 1(매우 나쁨)부터 7(우수)까지의 7가지 가능한 응답 점수가 있으며, 평균을 내서 0~100 척도로 변환됩니다. 이 척도의 점수가 높을수록 삶의 질이 더 좋다는 것을 의미합니다. GHS/QoL 점수의 기준선 대비 변화가 계산됩니다. 기준선에서 긍정적인 변화는 환자의 삶의 질이 향상되었음을 나타냅니다. |
예방접종 1차(0일, 기준 수준), 3차(20일), 4차(50일) 및 DTH 테스트(80일)에서 평가됨
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성능상태 응답
기간: 치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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Karnofsky 지수로 측정한 활동이 20% 이상 크게 증가한 환자의 비율
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치료 후 첫 해에 4주마다. 치료 후 2년 동안 2개월마다 실시합니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Flavio Salazar-Onfray, PhD, FACULTY OF MEDICINE, Universidad de Chile
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Aguilera R, Saffie C, Tittarelli A, Gonzalez FE, Ramirez M, Reyes D, Pereda C, Hevia D, Garcia T, Salazar L, Ferreira A, Hermoso M, Mendoza-Naranjo A, Ferrada C, Garrido P, Lopez MN, Salazar-Onfray F. Heat-shock induction of tumor-derived danger signals mediates rapid monocyte differentiation into clinically effective dendritic cells. Clin Cancer Res. 2011 Apr 15;17(8):2474-83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2384. Epub 2011 Feb 3.
- Duran-Aniotz C, Segal G, Salazar L, Pereda C, Falcon C, Tempio F, Aguilera R, Gonzalez R, Perez C, Tittarelli A, Catalan D, Nervi B, Larrondo M, Salazar-Onfray F, Lopez MN. The immunological response and post-treatment survival of DC-vaccinated melanoma patients are associated with increased Th1/Th17 and reduced Th3 cytokine responses. Cancer Immunol Immunother. 2013 Apr;62(4):761-72. doi: 10.1007/s00262-012-1377-3. Epub 2012 Dec 15.
- Tittarelli A, Gonzalez FE, Pereda C, Mora G, Munoz L, Saffie C, Garcia T, Diaz D, Falcon C, Hermoso M, Lopez MN, Salazar-Onfray F. Toll-like receptor 4 gene polymorphism influences dendritic cell in vitro function and clinical outcomes in vaccinated melanoma patients. Cancer Immunol Immunother. 2012 Nov;61(11):2067-77. doi: 10.1007/s00262-012-1268-7. Epub 2012 May 3.
- Garcia-Salum T, Villablanca A, Matthaus F, Tittarelli A, Baeza M, Pereda C, Gleisner MA, Gonzalez FE, Lopez MN, Hoheisel JD, Norgauer J, Gebicke-Haerter PJ, Salazar-Onfray F. Molecular signatures associated with tumor-specific immune response in melanoma patients treated with dendritic cell-based immunotherapy. Oncotarget. 2018 Mar 30;9(24):17014-17027. doi: 10.18632/oncotarget.24795. eCollection 2018 Mar 30.
- Lopez MN, Pereda C, Segal G, Munoz L, Aguilera R, Gonzalez FE, Escobar A, Ginesta A, Reyes D, Gonzalez R, Mendoza-Naranjo A, Larrondo M, Compan A, Ferrada C, Salazar-Onfray F. Prolonged survival of dendritic cell-vaccinated melanoma patients correlates with tumor-specific delayed type IV hypersensitivity response and reduction of tumor growth factor beta-expressing T cells. J Clin Oncol. 2009 Feb 20;27(6):945-52. doi: 10.1200/JCO.2008.18.0794. Epub 2009 Jan 12.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .