Imunização com células dendríticas autólogas e lisados tumorais em pacientes com melanoma
Ensaio de fase I/II em melanoma maligno em estágio III/IV usando células dendríticas autólogas carregadas com lisados de células tumorais e baixas doses de proleucina
A implementação deste protocolo tem sua justificativa ética no fato de que pacientes com melanoma metastático, uma vez que a invasão tumoral ultrapassa a barreira linfonodal, não podem ser tratados satisfatoriamente com métodos cirúrgicos tradicionais, radioterapia ou quimioterapia convencional disponível. O tumor disseminado é refratário a todos os tratamentos padrão. Quase 100% dos pacientes que desenvolvem metástases à distância morrerão devido à doença, seja por complicações ou caquexia. Portanto, a imunoterapia baseada na estimulação imunológica com células dendríticas imunocompetentes, somada ao reforço imunológico com IL-2, pode, de acordo com as evidências emanadas dos protocolos clínicos em andamento, produzir um prolongamento da sobrevida com melhor qualidade e, em alguns casos, com parcial ou regressão total do tumor.
Objetivo geral: Estudar a resposta clínica e imunológica de pacientes tratados com vacinas à base de células dendríticas autólogas carregadas com antígenos tumorais, derivados de extratos de melanoma alogênico, em combinação ou não, com baixas doses intercaladas de interleucina 2 humana recombinante (rhIL2) PROLEUKIN ® (aldesleucina). PRINCIPAL OBJETIVO ESPECÍFICO: - SEGURANÇA: Segurança na administração de preparação de células dendríticas; estimativa de toxicidade local e sistêmica. Determinação de reações adversas como febre, náusea, alergia, sintomas neurológicos e cardiovasculares. Toxicidade local na área de administração. - MEDIÇÃO DA RESPOSTA IMUNE: Com base em parâmetros in vivo e in vitro: - Resposta in vivo: Meça a resposta de hipersensibilidade retardada tipo IV (DTH). Consiste em um teste cruzado no qual a resposta é comparada à interação tecidual in vivo entre células dendríticas sensibilizadas com extratos tumorais e suas respectivas células dendríticas descarregadas controle. - Resposta in vitro: ensaios ELISPOT, medição da produção de IFN-γ gama no sangue periférico de pacientes tratados. Compare a resposta imune específica após cada ciclo de terapia através da medição da produção de IFN-γ por CTL específicos do tumor. Ensaios de liberação de cromo radioativo citotóxico para medir a resposta antitumoral mediada por CTL e NK. Ensaios ELISA para quantificar citocinas (IFN-γ, IL-10) no soro do paciente após cada ciclo de terapia.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Vacinação de pacientes com melanoma usando DCs carregadas com extratos de melanoma alogênico.
No Chile, este estudo constitui o primeiro ensaio clínico de fase I para o tratamento de melanoma maligno avançado utilizando vacinas de células dendríticas carregadas com extratos tumorais alogênicos complementados ou não com baixas doses de rIL-2. Como a quimioterapia e a radioterapia oferecem apenas efeitos paliativos no melanoma avançado, resultando em prognóstico inferior para esses pacientes, o estudo pretende desenvolver um protocolo que se adapte à realidade do Chile, permitindo uma combinação de alta tecnologia e baixos custos.
Após obter a aprovação do comitê de ética em pesquisa em seres humanos da Universidade do Chile, serão recrutados 86 pacientes que serão devidamente informados sobre o alcance desses protocolos e as perspectivas realistas de sucesso. Os participantes serão então submetidos a um exame de saúde abrangente para avaliar sua saúde geral. Os participantes serão submetidos a uma leucaferese no banco de sangue do Hospital Clínico da Universidade do Chile. As células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) serão separadas usando um gradiente Ficoll-Hypaque no laboratório de Imunologia Antitumoral do Instituto de Ciências Biomédicas da Faculdade de Medicina da Universidade do Chile. Algumas das células serão criopreservadas em nitrogênio líquido para uso futuro. Aproximadamente 1,8x108 PBMCs serão colocados em placas de cultura de 6 poços e incubados a 37°C e 7% de CO2 por duas horas. As células suspensas, linfócitos do sangue periférico (PBLs), serão removidas e congeladas para uso posterior. Os monócitos aderidos ao plástico serão incubados por sete dias em meio de cultura isento de soro (AIM-V terapêutico, GIBCO, BRL) na presença de 500 U/ml de IL-4 e 800 U/ml de GM-CSF. . No sexto dia, as DCs serão pulsadas com extratos tumorais de linhagens celulares de melanoma alogênico, previamente verificada quanto à esterilidade, e incubadas por 6 horas a 37°C e 7% de CO2, seguido de estímulo de maturação com TNF-alfa por 12 a 18 dias. horas. DCs maduras serão caracterizadas por citometria de fluxo. Aproximadamente 10 a 20 x 106 DCs pulsadas serão injetadas por via subcutânea. Esta rotina será repetida semanalmente por pelo menos quatro vezes e no máximo 6 vezes. Após a quarta dose, serão avaliados o estado geral do participante, possíveis regressões clínicas, efeitos colaterais adversos e os efeitos do tratamento no sistema imunológico. Esta avaliação será feita através de ensaios de hipersensibilidade tipo retardada (DTH) in vivo utilizando extratos de melanoma e seus respectivos controles. Os ensaios in vitro planejados para medição da resposta imune incluirão a detecção de precursores de CTL anti-melanoma por ELISPOT, produção de citocinas, ensaios de proliferação e quantificação da proporção CD4/CD8 por citometria de fluxo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
RM
-
Santiago, RM, Chile, 8380000
- Faculty of Medicine, University of Chile
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com melanoma cutâneo confirmado histologicamente: Breslow, Clark, tipo histológico. Localização do estado regional primário, clínico ou patológico.
- Estadiamento completo demonstrando presença de metástases à distância, viscerais ou em tecidos moles ou ósseos: TC de cérebro, pulmão, abdômen e pelve e cintilografia óssea.
- Doença objetivamente mensurável por meios clínicos ou radiológicos
- O status de desempenho de Karnofsky é mais significativo que 70%
- Expectativa de vida superior a três meses
- Pacientes maiores de 18 anos
- Consentimento informado do paciente para participar do protocolo
Critério de exclusão:
- Idade maior ou igual a 65 anos
- Infecções ativas em curso, incluindo imunodeficiência viral
- Quimioterapia anterior há menos de dois meses
- Tumores malignos concomitantes (por exemplo, leucemia linfocítica crônica, etc.)
- Doenças concomitantes não controladas (hipertensão, diabetes mellitus instável, doenças renais que requerem diálise)
- Situações ou condições que requerem intervenção cirúrgica urgente, como obstrução intestinal devido a metástase
- Gravidez ou lactação
- Participação simultânea em outros protocolos de pesquisa terapêutica
- Qualquer condição que comprometa os objetivos deste estudo.
Critérios de Remoção do Estudo:
- Pela decisão do paciente de interromper o estudo.
- Reações adversas intoleráveis, de acordo com os critérios de classificação de toxicidade da OMS
- Doença intercorrente que possa comprometer a vida do paciente ou interferir na avaliação do estudo do tratamento
- Requisitos para medicação concomitante que podem interferir nos resultados do estudo.
- Não concluir o estudo inteiramente
- Falha no acompanhamento do paciente.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células TAPC
Os pacientes são imunizados com quatro doses de TAPCells (20x106), dias 0, 10, 20 e 50 complementadas com doses baixas 2,4×106 UI/m2 rhIL-2 (Proleukin®) (Chiron Emeryville, CA, EUA), injetadas s.c.
dias 2, 3 e 4 após uma segunda, terceira e quarta vacinação.
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Os pacientes são imunizados com quatro doses de TAPCells (20x106), dias 0, 10, 20 e 50 complementadas com doses baixas 2,4×106 UI/m2 rhIL-2 (Proleukin®) (Chiron Emeryville, CA, EUA), injetadas s.c.
dias 2, 3 e 4 após uma segunda, terceira e quarta vacinação.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento [segurança e tolerabilidade]
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Segurança na administração de preparações de células dendríticas; A toxicidade será avaliada durante cada teste de imunização e DTH, usando os Critérios de Terminologia Comum do NCI para o Programa de Avaliação de Terapia do Câncer de Eventos Adversos (CTCAE, Bethesda, MD, EUA) v.3.0.
Além disso, os pacientes terão um número de telefone de emergência 24 horas para relatar eventos adversos.
A estimativa de toxicidade local e sistêmica será avaliada.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta imune local por DTH
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medindo a resposta de hipersensibilidade do tipo retardado (DTH).
Envolve um teste cruzado comparando a resposta do tecido in vivo após a injeção sc.
lisados de células tumorais usados na vacina, PBS ou mistura antigênica de controle positivo.
O teste será realizado antes do tratamento e 30 dias após a quarta dose.
Uma reação positiva ao DTH é definida como eritema ou endurecimento da pele ≥ 5 mm 48 horas após a injeção.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta imune sistêmica em PBMC
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da liberação múltipla de citocinas (IFN-γ, IL-17, TGF-b, IL-10 e TNF-a) em subpopulações de PBMC de pacientes por análise de citometria de fluxo.
Aumentos estatisticamente significativos em IFN-g e IL-17 serão considerados respostas imunes positivas.
Aumentos em TGF-b, IL-10 e TNF-a serão considerados respostas tolerogênicas.
A análise da subpopulação de PBMC será realizada após reestimulações in vitro.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta sistêmica do IFN-γ no soro
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da liberação de IFN-γ no soro do paciente por ensaio ELISA.
Aumentos estatisticamente significativos nos níveis séricos de IFN-g serão considerados respostas imunes positivas.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta sistêmica de IL-17 no soro
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da liberação de IL-17 no soro do paciente por ensaio ELISA.
Aumentos estatisticamente significativos nos níveis séricos de IL-17 serão considerados respostas imunes positivas.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta sistêmica do TGF-b no soro
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da liberação de TGF-b no soro do paciente por ensaio ELISA.
Aumentos estatisticamente significativos nos níveis séricos de TGF-b serão considerados respostas imunes tolerogênicas.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta sistêmica de IL-10 no soro
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da liberação de IL-10 no soro do paciente por ensaio ELISA.
Aumentos estatisticamente significativos nos níveis séricos de IL-10 serão considerados respostas imunes tolerogênicas.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição sistêmica da resposta do TNF-a no soro
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da liberação de TNF-a no soro do paciente por ensaio ELISA.
Aumentos estatisticamente significativos nos níveis séricos de TNF-a serão considerados respostas imunes tolerogênicas.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Liberação de IFN-g específica de tumor mediada por células T citotóxicas sistêmicas
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da produção de IFN-g por antígeno tumoral CTLs específicos de tumor ativados in vitro derivados do sangue periférico de pacientes tratados após cada injeção de vacina por ensaios ELISPOT de IFN-g.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Citotoxicidade de células antitumorais mediada por células T citotóxicas sistêmicas
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medir a citotoxicidade por antígeno tumoral CTLs específicos de tumor ativados in vitro derivados do sangue periférico de pacientes tratados após cada injeção de vacina por cromo radioativo libera ensaios citotóxicos.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência geral
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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A OS pós-vacinação será definida como o tempo médio que os pacientes ainda estão vivos após a injeção da primeira dose da vacina usando a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Sobrevivência sem progressão
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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A PFS é definida como o período em que um paciente apresentou doença estável após a primeira dose da vacina. Tempo desde o tratamento até a recorrência da doença (ou morte) usando a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição da resposta clínica
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Observar a taxa de resposta objetiva.
Os pacientes foram definidos como respondedores imunológicos se apresentassem atividade contra TRIMEL em ensaios DTH.
A doença estável (SD) será definida como alteração inferior a 25% no tamanho do tumor e ausência de novas lesões durante um período de 6 semanas.
Inversamente, doença progressiva (DP) será definida como aumento superior a 25% no diâmetro perpendicular de qualquer tumor mensurável, aparecimento de novas lesões por exame de imagem e/ou piora do estado geral.
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Medição das pontuações do estado de saúde global
Prazo: Avaliado na imunização 1 (dia 0; nível basal), 3 (dia 20) e 4 (dia 50), e também no teste DTH (dia 80)
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O Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC-QLQ-C30) é um questionário de 30 itens, validado no Chile em espanhol, que será preenchido pelos pacientes. Inclui escalas de vários itens e medidas de item único. Inclui cinco escalas funcionais, três escalas de sintomas, seis itens únicos e uma escala de Estado de Saúde Global/Qualidade de Vida (GHS/QV). A escala GHS/QoL tem sete possíveis pontuações de resposta que variam de 1 (muito ruim) a 7 (excelente), que serão calculadas e transformadas em uma escala de 0 a 100. Uma pontuação mais alta nesta escala indicou melhor qualidade de vida. A mudança da linha de base nas pontuações do GHS/QoL será calculada. Uma mudança positiva em relação ao valor basal indicou melhora na qualidade de vida do paciente. |
Avaliado na imunização 1 (dia 0; nível basal), 3 (dia 20) e 4 (dia 50), e também no teste DTH (dia 80)
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Medição das pontuações da escala de funcionamento físico
Prazo: Avaliado na imunização 1 (dia 0; nível basal), 3 (dia 20) e 4 (dia 50), e também no teste DTH (dia 80)
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A escala de sintomas de dor EORTC QLQ-C30 é uma das escalas de sintomas do questionário, que mede a intensidade da dor sentida pelo paciente. A escala de sintomas de dor consiste em dois itens, um medindo a intensidade da dor e outro medindo o uso de analgésicos. Os itens serão avaliados em uma escala de 4 pontos que varia de 1 = "nada" a 4 = "muito". As pontuações de cada item serão somadas e transformadas em uma escala de 0 a 100 (pontuações mais altas indicam dor mais intensa). A mudança da linha de base nas pontuações da escala de sintomas de dor será calculada. Uma mudança negativa em relação à linha de base indicou melhoria. |
Avaliado na imunização 1 (dia 0; nível basal), 3 (dia 20) e 4 (dia 50), e também no teste DTH (dia 80)
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Medição dos escores da escala de sintomas de dor
Prazo: Avaliado na imunização 1 (dia 0; nível basal), 3 (dia 20) e 4 (dia 50), e também no teste DTH (dia 80)
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A escala de funcionamento físico EORTC QLQ-C30 mede a capacidade do paciente de realizar atividades diárias e tarefas que exigem esforço físico. Consiste em cinco perguntas que solicitam ao paciente que avalie seu nível de funcionamento físico, com opções de resposta que variam de 1="nada" a 4="muito". As pontuações de cada item serão somadas e transformadas em uma escala de 0 a 100, sendo que pontuações mais altas indicam melhor funcionamento físico. A mudança da linha de base nas pontuações da escala de funcionamento físico será calculada. Uma mudança positiva em relação à linha de base indicou melhora no funcionamento físico. A escala GHS/QoL tem sete pontuações de resposta possíveis variando de 1 (muito ruim) a 7 (excelente), que será calculada a média e transformada em uma escala de 0 a 100. Uma pontuação mais alta nesta escala indicou melhor qualidade de vida. A mudança da linha de base nas pontuações do GHS/QoL será calculada. Uma mudança positiva em relação ao valor basal indicou melhora na qualidade de vida do paciente. |
Avaliado na imunização 1 (dia 0; nível basal), 3 (dia 20) e 4 (dia 50), e também no teste DTH (dia 80)
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Resposta do status de desempenho
Prazo: A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Porcentagem de pacientes com aumento significativo de atividade de 20% ou mais, medido pelo índice de Karnofsky
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A cada quatro semanas no primeiro ano após o tratamento. A cada dois meses durante o segundo ano após o tratamento.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Flavio Salazar-Onfray, PhD, FACULTY OF MEDICINE, Universidad de Chile
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Aguilera R, Saffie C, Tittarelli A, Gonzalez FE, Ramirez M, Reyes D, Pereda C, Hevia D, Garcia T, Salazar L, Ferreira A, Hermoso M, Mendoza-Naranjo A, Ferrada C, Garrido P, Lopez MN, Salazar-Onfray F. Heat-shock induction of tumor-derived danger signals mediates rapid monocyte differentiation into clinically effective dendritic cells. Clin Cancer Res. 2011 Apr 15;17(8):2474-83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2384. Epub 2011 Feb 3.
- Duran-Aniotz C, Segal G, Salazar L, Pereda C, Falcon C, Tempio F, Aguilera R, Gonzalez R, Perez C, Tittarelli A, Catalan D, Nervi B, Larrondo M, Salazar-Onfray F, Lopez MN. The immunological response and post-treatment survival of DC-vaccinated melanoma patients are associated with increased Th1/Th17 and reduced Th3 cytokine responses. Cancer Immunol Immunother. 2013 Apr;62(4):761-72. doi: 10.1007/s00262-012-1377-3. Epub 2012 Dec 15.
- Tittarelli A, Gonzalez FE, Pereda C, Mora G, Munoz L, Saffie C, Garcia T, Diaz D, Falcon C, Hermoso M, Lopez MN, Salazar-Onfray F. Toll-like receptor 4 gene polymorphism influences dendritic cell in vitro function and clinical outcomes in vaccinated melanoma patients. Cancer Immunol Immunother. 2012 Nov;61(11):2067-77. doi: 10.1007/s00262-012-1268-7. Epub 2012 May 3.
- Garcia-Salum T, Villablanca A, Matthaus F, Tittarelli A, Baeza M, Pereda C, Gleisner MA, Gonzalez FE, Lopez MN, Hoheisel JD, Norgauer J, Gebicke-Haerter PJ, Salazar-Onfray F. Molecular signatures associated with tumor-specific immune response in melanoma patients treated with dendritic cell-based immunotherapy. Oncotarget. 2018 Mar 30;9(24):17014-17027. doi: 10.18632/oncotarget.24795. eCollection 2018 Mar 30.
- Lopez MN, Pereda C, Segal G, Munoz L, Aguilera R, Gonzalez FE, Escobar A, Ginesta A, Reyes D, Gonzalez R, Mendoza-Naranjo A, Larrondo M, Compan A, Ferrada C, Salazar-Onfray F. Prolonged survival of dendritic cell-vaccinated melanoma patients correlates with tumor-specific delayed type IV hypersensitivity response and reduction of tumor growth factor beta-expressing T cells. J Clin Oncol. 2009 Feb 20;27(6):945-52. doi: 10.1200/JCO.2008.18.0794. Epub 2009 Jan 12.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Melanoma
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- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Agentes Antineoplásicos
- Aldesleucina
Outros números de identificação do estudo
- UCHD04T2026
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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