Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунизация аутологичными дендритными клетками и лизатами опухолей у больных меланомой

21 ноября 2023 г. обновлено: University of Chile

Испытание фазы I/II при злокачественной меланоме стадии III/IV с использованием аутологичных дендритных клеток, нагруженных лизатами опухолевых клеток и низкими дозами пролейкина

Внедрение этого протокола имеет этическое оправдание тем, что пациентов с метастатической меланомой, когда инвазия опухоли вышла за пределы барьера лимфатических узлов, невозможно лечить удовлетворительно с помощью традиционных хирургических методов, лучевой терапии или традиционной доступной химиотерапии. Диссеминированная опухоль рефрактерна ко всем стандартным методам лечения. Почти 100% пациентов, у которых развиваются отдаленные метастазы, умирают от заболевания, либо от осложнений, либо от кахексии. Таким образом, иммунотерапия, основанная на иммунологической стимуляции иммунокомпетентными дендритными клетками в сочетании с иммунологическим усилением IL-2, может, согласно данным текущих клинических протоколов, обеспечить продление выживаемости с лучшим качеством, а в некоторых случаях с частичным или полная регрессия опухоли.

Общая цель: изучить клинический и иммунологический ответ пациентов, получавших вакцины на основе аутологичных дендритных клеток, нагруженных опухолевыми антигенами, полученными из экстрактов аллогенной меланомы, в сочетании или без интеркалированных низких доз рекомбинантного человеческого интерлейкина 2 (rhIL2). ПРОЛЕУКИН ® (альдеслейкин). ОСНОВНАЯ КОНКРЕТНАЯ ЦЕЛЬ: - БЕЗОПАСНОСТЬ: Безопасность при применении препарата дендритных клеток; оценка местной и системной токсичности. Определение побочных реакций, таких как лихорадка, тошнота, аллергия, неврологические и сердечно-сосудистые симптомы. Местная токсичность в административной зоне. - ИЗМЕРЕНИЕ ИММУННОГО ОТВЕТА: На основе параметров in vivo и in vitro: - Реакция in vivo: Измерьте реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ЗГТ) IV типа. Он состоит из перекрестного теста, в котором ответ сравнивается с тканевым взаимодействием in vivo между дендритными клетками, сенсибилизированными опухолевыми экстрактами, и их соответствующими контрольными ненагруженными дендритными клетками. - Реакция in vitro: анализы ELISPOT, измерение продукции гамма-интерферона в периферической крови пролеченных пациентов. Сравните специфический иммунный ответ после каждого цикла терапии путем измерения продукции IFN-γ опухолеспецифическими CTL. Анализы высвобождения цитотоксического радиоактивного хрома для измерения противоопухолевого ответа, опосредованного CTL и NK. Анализы ELISA для количественного определения цитокинов (IFN-γ, IL-10) в сыворотке пациентов после каждого цикла терапии.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Вакцинация пациентов с меланомой с использованием ДК, нагруженных экстрактами аллогенной меланомы.

В Чили это исследование представляет собой первое клиническое испытание фазы I по лечению распространенной злокачественной меланомы с использованием дендритно-клеточных вакцин, наполненных экстрактами аллогенных опухолей, дополненных или не дополненных низкими дозами rIL-2. Поскольку химиотерапия и лучевая терапия оказывают паллиативный эффект только при запущенной меланоме, что приводит к худшему прогнозу для этих пациентов, исследование направлено на разработку протокола, который будет адаптирован к реалиям Чили и позволит сочетать высокие технологии и низкие затраты.

После получения одобрения комитета по этике исследований на людях Чилийского университета будут набраны 86 пациентов, которые будут должным образом проинформированы о масштабах этих протоколов и реалистичных перспективах успеха. Затем участники пройдут комплексное медицинское обследование для оценки общего состояния здоровья. Участники пройдут лейкаферез в банке крови Клинической больницы Университета Чили. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) будут разделены с использованием градиента фиколла-гипака в лаборатории противоопухолевой иммунологии Института биомедицинских наук медицинского факультета Университета Чили. Некоторые клетки будут криоконсервированы в жидком азоте для будущего использования. Примерно 1,8×108 РВМС помещают в 6-луночные культуральные планшеты и инкубируют при 37°C и 7% CO2 в течение двух часов. Взвешенные клетки, лимфоциты периферической крови (ЛПК), будут удалены и заморожены для дальнейшего использования. Моноциты, прикрепившиеся к пластику, инкубируют в течение семи дней в бессывороточной культуральной среде (терапевтическая AIM-V, GIBCO, BRL) в присутствии 500 ед/мл IL-4 и 800 ед/мл GM-CSF. . На шестой день в ДК будут введены экстракты опухолей из клеточных линий аллогенной меланомы, предварительно проверенные на стерильность, и инкубированы в течение 6 часов при 37°C и 7% CO2, после чего будет проведена стимуляция созревания TNF-альфа в течение 12–18 дней. часы. Зрелые ДК будут охарактеризованы с помощью проточной цитометрии. Подкожно будет введено примерно от 10 до 20 x 106 импульсных DC. Эта процедура будет повторяться еженедельно не менее четырех и не более 6 раз. После четвертой дозы будут оцениваться общее состояние участника, возможные клинические регрессии, неблагоприятные побочные эффекты и влияние лечения на иммунную систему. Эта оценка будет проводиться с помощью анализов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo с использованием экстрактов меланомы и их соответствующих контролей. Запланированные анализы in vitro для измерения иммунного ответа будут включать обнаружение предшественников антимеланомных CTL с помощью ELISPOT, выработку цитокинов, анализы пролиферации и количественное определение соотношения CD4/CD8 с помощью проточной цитометрии.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

90

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Чили
    • RM
      • Santiago, RM, Чили, 8380000
        • Faculty of Medicine, University of Chile

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Больные с гистологически подтвержденной меланомой кожи: Бреслоу, Кларка, гистологический тип. Местоположение первичного, клинического или патологического регионарного статуса.
  • Полная стадия, демонстрирующая наличие отдаленных метастазов, как висцеральных, так и в мягких тканях или костной ткани: КТ головного мозга, легких, брюшной полости и таза и сцинтиграфия костей.
  • Объективно измеримое заболевание клиническими или радиологическими методами
  • Статус Карновского более значим, чем 70%.
  • Ожидаемая продолжительность жизни более трех месяцев
  • Пациенты старше 18 лет
  • Информированное согласие пациента на участие в протоколе

Критерий исключения:

  • Возраст старше или равен 65 годам
  • Текущие активные инфекции, включая вирусный иммунодефицит.
  • Предыдущая химиотерапия в течение менее двух месяцев
  • Сопутствующие злокачественные опухоли (например, хронический лимфоцитарный лейкоз и др.)
  • Неконтролируемые сопутствующие заболевания (гипертония, нестабильный сахарный диабет, заболевания почек, требующие диализа)
  • Ситуации или состояния, требующие срочного хирургического вмешательства, например, кишечная непроходимость вследствие метастазов.
  • Беременность или лактация
  • Одновременное участие в других протоколах терапевтических исследований.
  • Любое состояние, которое ставит под угрозу цели данного исследования.

Критерии исключения из исследования:

  • По решению пациента прекратить исследование.
  • Непереносимые побочные реакции в соответствии с критериями классификации токсичности ВОЗ.
  • Интеркуррентное заболевание, которое может поставить под угрозу жизнь пациента или помешать оценке исследования лечения.
  • Требования к сопутствующему лечению, которое может повлиять на результаты исследования.
  • Невозможность завершить исследование полностью
  • Отсутствие наблюдения за пациентом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: TAPCells
Пациентов иммунизируют четырьмя дозами TAPCells (20x106) в дни 0, 10, 20 и 50, дополненными низкими дозами 2,4x106 МЕ/м2 rhIL-2 (Пролейкин®) (Chiron Emeryville, Калифорния, США), инъекционно. s.c. на 2-й, 3-й и 4-й дни после второй, третьей и четвертой вакцинации.
Биологический: Вакцина TAPCells
Пациентов иммунизируют четырьмя дозами TAPCells (20×106) в дни 0, 10, 20 и 50, дополненными низкими дозами 2,4×106 МЕ/м2 rhIL-2 (Пролейкин®) (Chiron Emeryville, Калифорния, США), инъекционно. s.c. на 2-й, 3-й и 4-й дни после второй, третьей и четвертой вакцинации.
Другие имена:
  • Пролейкин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений, возникших во время лечения [безопасность и переносимость]
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Безопасность применения препаратов дендритных клеток; Токсичность будет оцениваться во время каждой иммунизации и теста DTH с использованием общих терминологических критериев NCI для программы оценки нежелательных явлений при лечении рака (CTCAE, Bethesda, MD, США) v.3.0. Кроме того, у пациентов будет круглосуточный номер телефона экстренной помощи, по которому можно будет сообщать о нежелательных явлениях. Будет проведена оценка местной и системной токсичности.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение местного иммунного ответа с помощью DTH
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение реакции гиперчувствительности замедленного типа (ЗТЗ). Он включает в себя перекрестный тест, сравнивающий реакцию тканей in vivo после подкожной инъекции. лизаты опухолевых клеток, используемые в вакцине, PBS или антигенной смеси положительного контроля. Тест будет проводиться до начала лечения и через 30 дней после четвертой дозы. Положительная реакция ГЗТ определяется как эритема или уплотнение кожи ≥ 5 мм через 48 часов после инъекции.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение системного иммунного ответа в РВМС
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение высвобождения множественных цитокинов (IFN-γ, IL-17, TGF-b, IL-10 и TNF-a) в субпопуляциях РВМС пациентов с помощью анализа проточной цитометрии. Статистически значимое повышение уровня IFN-g и IL-17 будет считаться положительным иммунным ответом. Увеличение TGF-b, IL-10 и TNF-a будет считаться толерогенной реакцией. Анализ субпопуляции РВМС будет проводиться после повторной стимуляции in vitro.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение системного ответа IFN-γ в сыворотке
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение высвобождения IFN-γ в сыворотке пациентов методом ELISA. Статистически значимое повышение уровня IFN-g в сыворотке крови будет считаться положительным иммунным ответом.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение системного ответа IL-17 в сыворотке
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение высвобождения IL-17 в сыворотке пациентов методом ELISA. Статистически значимое повышение уровня IL-17 в сыворотке будет считаться положительным иммунным ответом.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение системного ответа TGF-b в сыворотке
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение высвобождения TGF-b в сыворотке пациентов методом ELISA. Статистически значимое повышение уровня TGF-b в сыворотке крови будет рассматриваться как толерогенный иммунный ответ.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение системного ответа IL-10 в сыворотке
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение высвобождения IL-10 в сыворотке пациентов методом ELISA. Статистически значимое повышение уровня IL-10 в сыворотке крови будет рассматриваться как толерогенный иммунный ответ.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение системного ответа TNF-a в сыворотке
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение высвобождения TNF-a в сыворотке пациентов методом ELISA. Статистически значимое повышение уровня TNF-a в сыворотке крови будет рассматриваться как толерогенный иммунный ответ.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Системное цитотоксическое Т-клеточно-опосредованное опухолеспецифическое высвобождение IFN-g
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение продукции IFN-g опухолевым антигеном, активированным in vitro опухолеспецифическими CTL, полученными из периферической крови пролеченных пациентов после каждой инъекции вакцины, с помощью анализов IFN-g ELISPOT.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Системная цитотоксическая противоопухолевая цитотоксичность, опосредованная Т-клетками
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение цитотоксичности опухолевого антигена, активированного in vitro опухолеспецифическими ЦТЛ, полученными из периферической крови пациентов, получавших лечение, после каждой инъекции вакцины с помощью радиоактивного хрома, позволяет провести цитотоксические анализы.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Поствакцинальная выживаемость будет определяться как среднее время, в течение которого пациенты еще живы после инъекции первой дозы вакцины с использованием анализа выживаемости Каплана-Мейера.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
ВБП определяется как среднее время, в течение которого у пациента наблюдалась стабилизация заболевания после первой дозы вакцины. Время от лечения до рецидива заболевания (или смерти) с использованием анализа выживаемости Каплана-Мейера.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение клинического ответа
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Для наблюдения за объективной скоростью ответа. Пациентов считали иммунологическими ответчиками, если они демонстрировали активность против TRIMEL в анализах DTH. Стабильное заболевание (SD) будет определяться как изменение размера опухоли менее чем на 25% и отсутствие новых поражений в течение 6-недельного периода. И наоборот, прогрессирующее заболевание (БП) будет определяться как увеличение перпендикулярного диаметра любой измеримой опухоли более чем на 25%, появление новых поражений при визуализационном исследовании и/или ухудшение общего состояния.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Измерение глобальных показателей состояния здоровья
Временное ограничение: Оценивалось при иммунизации 1 (день 0; исходный уровень), 3 (день 20) и 4 (день 50), а также при тесте DTH (день 80).

Опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC-QLQ-C30) представляет собой опросник из 30 пунктов, утвержденный в Чили на испанском языке и заполняемый пациентами. Он включает в себя как многопунктовые шкалы, так и отдельные показатели. Он включает пять функциональных шкал, три шкалы симптомов, шесть отдельных пунктов и шкалу глобального состояния здоровья/качества жизни (GHS/QoL).

Шкала GHS/QoL имеет семь возможных оценок ответа от 1 (очень плохо) до 7 (отлично), которые будут усреднены и преобразованы в шкалу от 0 до 100. Более высокий балл по этой шкале указывает на лучшее качество жизни.

Будет рассчитано изменение показателей GHS/QoL по сравнению с базовым уровнем. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение качества жизни пациента.
Оценивалось при иммунизации 1 (день 0; исходный уровень), 3 (день 20) и 4 (день 50), а также при тесте DTH (день 80).
Измерение показателей по шкале физического функционирования
Временное ограничение: Оценивалось при иммунизации 1 (день 0; исходный уровень), 3 (день 20) и 4 (день 50), а также при тесте DTH (день 80).

Шкала симптомов боли EORTC QLQ-C30 является одной из шкал симптомов в анкете, которая измеряет тяжесть боли, которую испытывает пациент. Шкала болевых симптомов состоит из двух пунктов: один измеряет тяжесть боли, а другой — использование обезболивающих. Товары будут оцениваться по 4-балльной шкале от 1 = «совсем нет» до 4 = «очень хорошо». Баллы по каждому пункту суммируются и преобразуются в шкалу от 0 до 100 (более высокие баллы указывают на более сильную боль).

Будет рассчитано изменение показателей шкалы болевых симптомов по сравнению с исходным уровнем. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение.
Оценивалось при иммунизации 1 (день 0; исходный уровень), 3 (день 20) и 4 (день 50), а также при тесте DTH (день 80).
Измерение баллов по шкале болевых симптомов
Временное ограничение: Оценивалось при иммунизации 1 (день 0; исходный уровень), 3 (день 20) и 4 (день 50), а также при тесте DTH (день 80).

Шкала физического функционирования EORTC QLQ-C30 измеряет способность пациента выполнять повседневную деятельность и задачи, требующие физической нагрузки. Он состоит из пяти вопросов, в которых пациентам предлагается оценить уровень своего физического функционирования, с вариантами ответов от 1 = «совсем нет» до 4 = «очень хорошо». Оценки по каждому пункту суммируются и преобразуются в шкалу от 0 до 100, где более высокие баллы указывают на лучшее физическое функционирование.

Будет рассчитано изменение показателей по шкале физического функционирования по сравнению с исходным уровнем. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение физического функционирования. Шкала GHS/QoL имеет семь возможных оценок ответа в диапазоне от 1 (очень плохо) до 7 (отлично), которые будут усреднены и преобразованы в шкалу от 0 до 100. Более высокий балл по этой шкале указывает на лучшее качество жизни.

Будет рассчитано изменение показателей GHS/QoL по сравнению с базовым уровнем. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение качества жизни пациента.
Оценивалось при иммунизации 1 (день 0; исходный уровень), 3 (день 20) и 4 (день 50), а также при тесте DTH (день 80).
Ответ о состоянии производительности
Временное ограничение: Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.
Процент пациентов со значительным увеличением активности на 20% или более, измеренным с помощью индекса Карновского.
Каждые четыре недели в течение первого года после лечения. Каждые два месяца в течение второго года после лечения.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Chile

Следователи

  • Главный следователь: Flavio Salazar-Onfray, PhD, FACULTY OF MEDICINE, Universidad de Chile

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 января 2001 г.

Первичное завершение (Действительный)

9 октября 2004 г.

Завершение исследования (Действительный)

9 октября 2004 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 сентября 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 ноября 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

30 ноября 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 ноября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

21 ноября 2023 г.

Последняя проверка

1 ноября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • UCHD04T2026

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться