Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Vaksinasjon med autologe dendrittiske celler og tumorlysater hos melanompasienter

21. november 2023 oppdatert av: University of Chile

Fase I/II-forsøk i trinn III/IV malignt melanom ved bruk av autologe dendrittiske celler lastet med tumorcellelysater og lave doser av proleukin

Implementering av denne protokollen har sin etiske begrunnelse ved at pasienter med metastatisk melanom, når tumorinvasjonen har nådd forbi lymfeknutebarrieren, umulig kan behandles tilfredsstillende med tradisjonelle kirurgiske metoder, strålebehandling eller konvensjonell tilgjengelig kjemoterapi. Den spredte svulsten er refraktær for alle standardbehandlinger. Nesten 100 % av pasientene som utvikler fjernmetastaser vil dø av sykdommen, enten av komplikasjoner eller kakeksi. Derfor kan immunterapi basert på immunologisk stimulering med immunkompetente dendrittiske celler, lagt til immunologisk forsterkning med IL-2, ifølge bevisene som kommer fra pågående kliniske protokoller, gi en forlengelse av overlevelse med bedre kvalitet og, i noen tilfeller, med delvis eller total regresjon av svulsten.

Generelt mål: Det er å studere den kliniske og immunologiske responsen til pasienter behandlet med vaksiner basert på autologe dendrittiske celler lastet med tumorantigener, avledet fra allogene melanomekstrakter, i kombinasjon eller ikke, med interkalerte lave doser av rekombinant humant interleukin 2 (rhIL2) PROLEUKIN® (aldesleukin). HOVEDSPESIFIKKE MÅL: - SIKKERHET: Sikkerhet ved administrering av dendritiske cellepreparater; lokal og systemisk toksisitetsestimat. Bestemmelse av bivirkninger som feber, kvalme, allergi, nevrologiske og kardiovaskulære symptomer. Lokal toksisitet i administrasjonsområdet. - MÅLING AV IMMUNRESPONS: Basert på in vivo og in vitro parametere: - In vivo respons: Mål type IV Delayed Hypersensitivity (DTH) respons. Den består av en crossover-test der responsen sammenlignes med vevsinteraksjon in vivo mellom dendrittiske celler sensibilisert med tumorekstrakter og deres respektive kontroll-utlastede dendrittiske celler. - In vitro-respons: ELISPOT-analyser, måling av IFN-γ gammaproduksjon i perifert blod fra behandlede pasienter. Sammenlign den spesifikke immunresponsen etter hver terapisyklus gjennom måling av IFN-γ-produksjon med tumorspesifikk CTL. Cytotoksiske radioaktive kromfrigjøringsanalyser for å måle antitumorrespons mediert av CTL og NK. ELISA-analyser for kvantifisering av cytokiner (IFN-γ, IL-10) i pasientserum etter hver terapisyklus.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Vaksinasjon av melanompasienter ved bruk av DC-er lastet med allogene melanomekstrakter.

I Chile utgjør denne studien den første fase I kliniske studien for behandling av avansert malignt melanom ved bruk av dendrittiske cellevaksiner lastet med allogene tumorekstrakter supplert eller ikke med lave doser av rIL-2. Siden kjemoterapi og strålebehandling kun gir palliative effekter ved avansert melanom, noe som resulterer i en dårligere prognose for disse pasientene, har forsøket til hensikt å utvikle en protokoll som tilpasser seg Chiles virkelighet, og åpner for en kombinasjon av høy teknologi og lave kostnader.

Etter å ha fått godkjenning fra den humane forskningsetiske komiteen fra Universidad de Chile, vil 86 pasienter bli rekruttert som vil bli behørig informert om omfanget av disse protokollene og de realistiske utsiktene til suksess. Deltakerne vil deretter gjennomgå en omfattende helsesjekk for å vurdere deres generelle helse. Deltakerne vil gjennomgå en leukaferese ved blodbanken til det kliniske sykehuset ved University de Chile. Perifere mononukleære blodceller (PBMC) vil bli separert ved hjelp av en Ficoll-Hypaque-gradient i laboratoriet for antitumorimmunologi ved Institutt for biomedisinske vitenskaper, Det medisinske fakultet ved University de Chile. Noen av cellene vil frysekonserveres i flytende nitrogen for fremtidig bruk. Omtrent 1,8x108 PBMCer vil bli plassert i 6-brønners kulturplater og inkubert ved 37 °C og 7 % CO2 i to timer. De suspenderte cellene, perifere blodlymfocytter (PBL), vil bli fjernet og frosset for senere bruk. Monocyttene som fester seg til plasten vil bli inkubert i syv dager i et serumfritt kulturmedium (AIM-V therapeutic, GIBCO, BRL) i nærvær av 500 U/ml IL-4 og 800 U/ml GM-CSF . På den sjette dagen vil DC-ene bli pulsert med tumorekstrakter fra allogene melanomcellelinjer, tidligere kontrollert for sterilitet, og inkubert i 6 timer ved 37 °C og 7 % CO2, etterfulgt av modningsstimulus med TNF-alfa i 12 til 18 timer. Modne DC-er vil være preget av flowcytometri. Omtrent 10 til 20 x 106 pulsede DC-er vil bli injisert subkutant. Denne rutinen gjentas ukentlig i minst fire ganger og maksimalt 6 ganger. Etter den fjerde dosen vil deltakerens allmenntilstand, mulige kliniske regresjoner, uønskede bivirkninger og effekten av behandlingen på immunsystemet bli evaluert. Denne evalueringen vil bli gjort gjennom in vivo analyser av forsinket type hypersensitivitet (DTH) ved bruk av melanomekstrakter og deres respektive kontroller. Planlagte in vitro-analyser for immunresponsmåling vil inkludere påvisning av anti-melanom CTL-forløpere ved ELISPOT, cytokinproduksjon, proliferasjonsanalyser og kvantifisering av CD4/CD8-forholdet ved hjelp av flowcytometri.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

90

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Chile
    • RM
      • Santiago, RM, Chile, 8380000
        • Faculty of Medicine, University of Chile

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter med histologisk bekreftet melanom i huden: Breslow, Clark, histologisk type. Plassering av den primære, kliniske eller patologiske regionale statusen.
  • Fullstendig iscenesettelse som viser tilstedeværelsen av fjernmetastaser, enten viscerale eller i bløtvev eller beinvev: hjerne-, lunge-, abdomen- og bekken-CT og beinscintigrafi.
  • Objektivt målbar sykdom med kliniske eller radiologiske midler
  • Karnofskys ytelsesstatus er mer signifikant enn 70 %
  • Forventet levealder større enn tre måneder
  • Pasienter over 18 år
  • Informert samtykke fra pasienten til å delta i protokollen

Ekskluderingskriterier:

  • Alder over eller lik 65 år
  • Pågående aktive infeksjoner, inkludert viral immunsvikt
  • Tidligere kjemoterapi innen mindre enn to måneder
  • Samtidige ondartede svulster (f.eks. kronisk lymfatisk leukemi, etc.)
  • Ukontrollerte samtidige sykdommer (hypertensjon, ustabil diabetes mellitus, nyresykdommer som krever dialyse)
  • Situasjoner eller tilstander som krever akutt kirurgisk inngrep, for eksempel tarmobstruksjon på grunn av metastase
  • Graviditet eller amming
  • Samtidig deltakelse i andre terapeutiske forskningsprotokoller
  • Enhver tilstand som kompromitterer målene for denne studien.

Fjerningskriterier fra studien:

  • Ved pasientens beslutning om å avbryte studien.
  • Utålelige bivirkninger, i henhold til WHOs kriterier for toksisitet
  • Interkurrent sykdom som kan kompromittere pasientens liv eller forstyrre evalueringen av behandlingsstudien
  • Krav til samtidig medisinering som kan forstyrre studieresultatene.
  • Unnlatelse av å fullføre studien helt
  • Manglende oppfølging av pasienten.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: TAPCeller
Pasienter blir immunisert med fire doser TAPCells (20x106), dag 0, 10, 20 og 50 supplert med lave doser 2·4×106 IE/m2 rhIL-2 (Proleukin®) (Chiron Emeryville, CA, USA), injisert s.c. dag 2, 3 og 4 etter en andre, tredje og fjerde vaksinasjon.
Biologisk: TAPCells-vaksine
Pasienter blir immunisert med fire doser TAPCells (20x106), dag 0, 10, 20 og 50 supplert med lave doser 2·4×106 IE/m2 rhIL-2 (Proleukin®) (Chiron Emeryville, CA, USA), injisert s.c. dag 2, 3 og 4 etter en andre, tredje og fjerde vaksinasjon.
Andre navn:
  • Proleukin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av behandlingsfremkallende bivirkninger [sikkerhet og tolerabilitet]
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Sikkerhet ved administrering av dendrittiske cellepreparater; Toksisitet vil bli evaluert under hver immunisering og DTH-test, ved å bruke NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Cancer Therapy Evaluation Program (CTCAE, Bethesda, MD, USA) v.3.0. I tillegg vil pasienter ha et 24-timers nødtelefonnummer for å rapportere uønskede hendelser. Lokal og systemisk toksisitetsestimat vil bli evaluert.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Lokal immunresponsmåling ved DTH
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av forsinket overfølsomhetsrespons (DTH). Det involverer en krysstest som sammenligner in vivo vevsrespons etter injeksjon av sc. tumorcellelysater brukt i vaksinen, PBS eller positiv kontroll antigenblanding. Testen vil bli utført før behandlingen og 30 dager etter den fjerde dosen. En positiv DTH-reaksjon er definert som huderytem eller indurasjon ≥ 5 mm 48 timer etter injeksjon.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk immunresponsmåling i PBMC
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av multippel cytokinfrigjøring (IFN-y, IL-17, TGF-b, IL-10 og TNF-a) i pasient-PBMC-subpopulasjoner ved flowcytometrianalyse. Statistisk signifikante økninger i IFN-g og IL-17 vil betraktes som positive immunresponser. Økning i TGF-b, IL-10 og TNF-a vil bli ansett som tolerogene responser. PBMC subpopulasjonsanalyse vil bli utført etter in vitro re-stimuleringer.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk IFN-γ-responsmåling i serum
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av IFN-γ-frigjøring i pasientserum ved ELISA-analyse. Statistisk signifikante økninger i IFN-g serumnivåer vil betraktes som positive immunresponser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk IL-17 responsmåling i serum
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av IL-17-frigjøring i pasientserum ved ELISA-analyse. Statistisk signifikante økninger i IL-17 serumnivåer vil betraktes som positive immunresponser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk TGF-b-responsmåling i serum
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av frigjøring av TGF-b i pasientserum ved ELISA-analyse. Statistisk signifikante økninger i TGF-b serumnivåer vil betraktes som tolerogene immunresponser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk IL-10-responsmåling i serum
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av IL-10-frigjøring i pasientserum ved ELISA-analyse. Statistisk signifikante økninger i IL-10 serumnivåer vil betraktes som tolerogene immunresponser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk TNF-a-responsmåling i serum
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av frigjøring av TNF-a i pasientserum ved ELISA-analyse. Statistisk signifikante økninger i TNF-a serumnivåer vil betraktes som tolerogene immunresponser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk cytotoksisk T-celle-mediert tumorspesifikk IFN-g-frigjøring
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av IFN-g-produksjon av tumorantigen in vitro-aktiverte tumorspesifikke CTL-er avledet fra perifert blod fra behandlede pasienter etter hver vaksineinjeksjon med IFN-g ELISPOT-analyser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Systemisk cytotoksisk T-cellemediert antitumorcellecytotoksisitet
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av cytotoksisitet med tumorantigen in vitro-aktiverte tumorspesifikke CTL-er avledet fra perifert blod fra behandlede pasienter etter hver vaksineinjeksjon med radioaktivt krom frigjør cytotoksiske analyser.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Post-vaksinasjons-OS vil bli definert som den gjennomsnittlige tiden pasienter fortsatt er i live etter den første vaksinedoseinjeksjonen ved bruk av Kaplan-Meier overlevelsesanalyse.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
PFS er definert som mellomtiden en pasient viste stabil sykdom etter første vaksinedose. Tid fra behandling til sykdomsresidiv (eller død) ved bruk av Kaplan-Meier overlevelsesanalyse.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Klinisk responsmåling
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
For å observere den objektive svarprosenten. Pasienter ble definert som immunologiske respondere hvis de viste aktivitet mot TRIMEL i DTH-analyser. Stabil sykdom (SD) vil bli definert som mindre enn 25 % endring i tumorstørrelse og fravær av nye lesjoner i løpet av en 6-ukers periode. Omvendt vil progressiv sykdom (PD) bli definert som mer enn 25 % økning i den perpendikulære diameteren til enhver målbar svulst, opptreden av nye lesjoner ved bildeundersøkelse og/eller forverring av allmenntilstanden.
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Måling av globale helsestatusscore
Tidsramme: Evaluert ved immunisering 1 (dag 0; baseline-nivå), 3 (dag 20) og 4 (dag 50), og også ved DTH-test (dag 80)

European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) er et spørreskjema med 30 elementer, validert i Chile på spansk, som vil fylles ut av pasientene. Det inkluderer både flerelementskalaer og enkeltelementmål. Den inkluderer fem funksjonsskalaer, tre symptomskalaer, seks enkeltelementer og en Global Health Status/Quality of Life (GHS/QoL) skala.

GHS/QoL-skalaen har syv mulige responsskårer som strekker seg fra 1 (veldig dårlig) til 7 (utmerket), som gjennomsnittsberegnes og transformeres til en 0-100-skala. En høyere score på denne skalaen indikerte bedre livskvalitet.

Endringen fra baseline i GHS/QoL-score vil bli beregnet. En positiv endring fra baseline indikerte bedring i pasientens livskvalitet.
Evaluert ved immunisering 1 (dag 0; baseline-nivå), 3 (dag 20) og 4 (dag 50), og også ved DTH-test (dag 80)
Måling av poengskår for fysisk funksjonsskala
Tidsramme: Evaluert ved immunisering 1 (dag 0; baseline-nivå), 3 (dag 20) og 4 (dag 50), og også ved DTH-test (dag 80)

EORTC QLQ-C30 smertesymptomskala er en av symptomskalaene i spørreskjemaet, som målte alvorlighetsgraden av smerten pasienten opplevde. Smertesymptomskalaen består av to elementer, en som måler smertens alvorlighetsgrad og den andre som måler bruken av smertestillende midler. Elementene vil bli vurdert på en 4-punkts skala fra 1="ikke i det hele tatt" til 4="svært mye". Poengsummene for hvert element vil bli summert og transformert til en skala fra 0 til 100 (høyere poengsum indikerer mer alvorlig smerte).

Endringen fra baseline i smertesymptomskalaen vil bli beregnet. En negativ endring fra baseline indikerte bedring.
Evaluert ved immunisering 1 (dag 0; baseline-nivå), 3 (dag 20) og 4 (dag 50), og også ved DTH-test (dag 80)
Måling av poengskår for smertesymptomer
Tidsramme: Evaluert ved immunisering 1 (dag 0; baseline-nivå), 3 (dag 20) og 4 (dag 50), og også ved DTH-test (dag 80)

EORTC QLQ-C30 fysisk funksjonsskala måler en pasients evne til å utføre daglige aktiviteter og oppgaver som krever fysisk anstrengelse. Den består av fem spørsmål som ber pasientene vurdere sitt fysiske funksjonsnivå, med svaralternativer fra 1="ikke i det hele tatt" til 4="svært mye". Poengsummene for hvert element vil summeres og transformeres til en skala fra 0 til 100, med høyere poengsum som indikerer bedre fysisk funksjon.

Endringen fra baseline i score for fysisk funksjonsskala vil bli beregnet. En positiv endring fra baseline indikerte forbedring i fysisk funksjon. GHS/QoL-skalaen har syv mulige responsskårer som strekker seg fra 1 (svært dårlig) til 7 (utmerket), som vil bli gjennomsnittet og transformert til en 0-100-skala. En høyere score på denne skalaen indikerte bedre livskvalitet.

Endringen fra baseline i GHS/QoL-score vil bli beregnet. En positiv endring fra baseline indikerte bedring i pasientens livskvalitet.
Evaluert ved immunisering 1 (dag 0; baseline-nivå), 3 (dag 20) og 4 (dag 50), og også ved DTH-test (dag 80)
Ytelsesstatusrespons
Tidsramme: Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.
Andel av pasienter med 20 % eller mer signifikant økning i aktivitet målt ved Karnofsky-indeksen
Hver fjerde uke det første året etter behandling. Annenhver måned i løpet av det andre året etter behandling.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of Chile

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Flavio Salazar-Onfray, PhD, FACULTY OF MEDICINE, Universidad de Chile

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

30. januar 2001

Primær fullføring (Faktiske)

9. oktober 2004

Studiet fullført (Faktiske)

9. oktober 2004

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

27. september 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

21. november 2023

Først lagt ut (Faktiske)

30. november 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

30. november 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. november 2023

Sist bekreftet

1. november 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • UCHD04T2026

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere