Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Imunizace autologními dendritickými buňkami a nádorovými lyzáty u pacientů s melanomem

21. listopadu 2023 aktualizováno: University of Chile

Fáze I/II studie ve stadiu III/IV maligního melanomu s použitím autologních dendritických buněk naplněných lyzáty nádorových buněk a nízkými dávkami proleukinu

Implementace tohoto protokolu má své etické opodstatnění v tom, že pacienti s metastazujícím melanomem, jakmile nádorová invaze dosáhne za bariéru lymfatických uzlin, nemohou být uspokojivě léčeni tradičními chirurgickými metodami, radioterapií nebo konvenční dostupnou chemoterapií. Diseminovaný nádor je refrakterní na všechny standardní léčby. Téměř 100 % pacientů, u kterých se vyvinou vzdálené metastázy, zemře na své onemocnění, ať už na komplikace nebo kachexii. Imunoterapie založená na imunologické stimulaci imunokompetentními dendritickými buňkami přidanými k imunologickému zesílení IL-2 tedy může podle důkazů vycházejících z probíhajících klinických protokolů produkovat kvalitnější prodloužení přežití a v některých případech s částečným, resp. totální regrese nádoru.

Obecný cíl: Studovat klinickou a imunologickou odpověď pacientů léčených vakcínami založenými na autologních dendritických buňkách nabitých nádorovými antigeny, odvozenými z alogenních melanomových extraktů, v kombinaci nebo ne, s interkalovanými nízkými dávkami rekombinantního lidského interleukinu 2 (rhIL2) PROLEUKIN® (aldesleukin). HLAVNÍ SPECIFICKÝ CÍL: - BEZPEČNOST: Bezpečnost při podávání preparátu dendritických buněk; odhad lokální a systémové toxicity. Stanovení nežádoucích účinků jako je horečka, nevolnost, alergie, neurologické a kardiovaskulární příznaky. Lokální toxicita v oblasti podávání. - MĚŘENÍ IMUNITNÍ ODPOVĚDI: Na základě parametrů in vivo a in vitro: - Odezva in vivo: Změřte odezvu opožděné hypersenzitivity typu IV (DTH). Skládá se z křížového testu, ve kterém je odpověď porovnávána s tkáňovou interakcí in vivo mezi dendritickými buňkami senzibilizovanými nádorovými extrakty a jejich příslušnými kontrolními nezatíženými dendritickými buňkami. - In vitro odpověď: ELISPOT testy, měření produkce IFN-γ gama v periferní krvi léčených pacientů. Porovnejte specifickou imunitní odpověď po každém cyklu terapie měřením produkce IFN-y nádorově specifickými CTL. Testy uvolňování cytotoxického radioaktivního chrómu pro měření protinádorové odpovědi zprostředkované CTL a NK. Testy ELISA pro kvantifikaci cytokinů (IFN-y, IL-10) v séru pacienta po každém cyklu terapie.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Očkování pacientů s melanomem pomocí DC nabitých alogenními extrakty melanomu.

V Chile tato studie představuje první klinickou studii fáze I pro léčbu pokročilého maligního melanomu pomocí vakcín s dendritickými buňkami naplněnými alogenními nádorovými extrakty doplněnými nebo nedoplňovanými nízkými dávkami rIL-2. Vzhledem k tomu, že chemoterapie a radioterapie nabízejí pouze paliativní účinky u pokročilého melanomu, což má za následek horší prognózu pro tyto pacienty, má studie v úmyslu vyvinout protokol, který by se přizpůsobil realitě Chile a umožnil kombinaci špičkové technologie a nízkých nákladů.

Po získání souhlasu od etické komise lidského výzkumu z Universidad de Chile bude přijato 86 pacientů, kteří budou řádně informováni o rozsahu těchto protokolů a reálných vyhlídkách na úspěch. Účastníci poté podstoupí komplexní zdravotní prohlídku, která zhodnotí jejich celkový zdravotní stav. Účastníci podstoupí leukaferézu v krevní bance klinické nemocnice University de Chile. Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) budou separovány pomocí Ficoll-Hypaque gradientu v laboratoři protinádorové imunologie na Ústavu biomedicínských věd Lékařské fakulty University de Chile. Některé z buněk budou kryokonzervovány v kapalném dusíku pro budoucí použití. Přibližně 1,8 x 108 PBMC se umístí do 6-jamkových kultivačních destiček a inkubuje se při 37 °C a 7 % CO2 po dobu dvou hodin. Suspendované buňky, lymfocyty periferní krve (PBL), budou odstraněny a zmrazeny pro pozdější použití. Monocyty ulpívající na plastu budou inkubovány po dobu sedmi dnů v kultivačním médiu bez séra (AIM-V therapeutic, GIBCO, BRL) v přítomnosti 500 U/ml IL-4 a 800 U/ml GM-CSF. . Šestý den budou DC pulzovány nádorovými extrakty z buněčných linií alogenního melanomu, předem zkontrolovány na sterilitu a inkubovány po dobu 6 hodin při 37 °C a 7 % CO2, po čemž následuje stimulace zrání s TNF-alfa po dobu 12 až 18 hodin. hodin. Zralé DC budou charakterizovány průtokovou cytometrií. Přibližně 10 až 20 x 106 pulzních DC bude subkutánně injikováno. Tato rutina se bude opakovat týdně nejméně čtyřikrát a maximálně 6krát. Po čtvrté dávce bude hodnocen celkový stav účastníka, možné klinické regrese, nežádoucí vedlejší účinky a účinky léčby na imunitní systém. Toto hodnocení bude provedeno prostřednictvím in vivo testů hypersenzitivity zpožděného typu (DTH) s použitím extraktů melanomu a jejich příslušných kontrol. Plánované in vitro testy pro měření imunitní odezvy budou zahrnovat detekci anti-melanomových CTL prekurzorů pomocí ELISPOT, produkci cytokinů, proliferační testy a kvantifikaci poměru CD4/CD8 průtokovou cytometrií.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

90

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Chile
    • RM
      • Santiago, RM, Chile, 8380000
        • Faculty of Medicine, University of Chile

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti s histologicky potvrzeným melanomem kůže: Breslow, Clark, histologický typ. Lokalizace primárního, klinického nebo patologického regionálního stavu.
  • Kompletní staging demonstrující přítomnost vzdálených metastáz, buď viscerálních nebo v měkkých tkáních nebo kostní tkáni: CT mozku, plic, břicha a pánve a kostní scintigrafie.
  • Objektivně měřitelné onemocnění klinickými nebo radiologickými prostředky
  • Stav výkonu společnosti Karnofsky je významnější než 70 %
  • Očekávaná délka života delší než tři měsíce
  • Pacienti starší 18 let
  • Informovaný souhlas pacienta s účastí na protokolu

Kritéria vyloučení:

  • Věk vyšší nebo rovný 65 letům
  • Probíhající aktivní infekce, včetně virové imunodeficience
  • Předchozí chemoterapie během necelých dvou měsíců
  • Souběžné maligní nádory (např. chronická lymfocytární leukémie atd.)
  • Nekontrolovaná doprovodná onemocnění (hypertenze, nestabilní diabetes mellitus, onemocnění ledvin vyžadující dialýzu)
  • Situace nebo stavy vyžadující urgentní chirurgický zákrok, jako je střevní obstrukce v důsledku metastáz
  • Těhotenství nebo kojení
  • Souběžná účast na jiných protokolech terapeutického výzkumu
  • Jakákoli podmínka, která ohrožuje cíle této studie.

Kritéria pro odstranění ze studie:

  • Rozhodnutím pacienta přerušit studii.
  • Netolerovatelné nežádoucí reakce podle kritérií klasifikace toxicity WHO
  • Interkurentní onemocnění, které může ohrozit život pacienta nebo narušit hodnocení studie léčby
  • Požadavky na souběžnou medikaci, která může interferovat s výsledky studie.
  • Neúplné dokončení studie
  • Nesledování pacienta.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: TAPCells
Pacienti jsou imunizováni čtyřmi dávkami TAPCell (20x106), dny 0, 10, 20 a 50 doplněné nízkými dávkami 2,4x106 IU/m2 rhIL-2 (Proleukin®) (Chiron Emeryville, CA, USA), injekčně s.c. dny 2, 3 a 4 po druhé, třetí a čtvrté vakcinaci.
Biologický: Vakcína TAPCells
Pacienti jsou imunizováni čtyřmi dávkami TAPCell (20x106), dny 0, 10, 20 a 50 doplněné nízkými dávkami 2,4x106 IU/m2 rhIL-2 (Proleukin®) (Chiron Emeryville, CA, USA), injekčně s.c. dny 2, 3 a 4 po druhé, třetí a čtvrté vakcinaci.
Ostatní jména:
  • Proleukin

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou [bezpečnost a snášenlivost]
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Bezpečnost při podávání preparátů dendritických buněk; Toxicita bude vyhodnocena během každé imunizace a DTH testu pomocí NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Cancer Therapy Evaluation Program (CTCAE, Bethesda, MD, USA) v.3.0. Kromě toho budou mít pacienti k dispozici 24hodinové nouzové telefonní číslo pro hlášení nežádoucích příhod. Bude vyhodnocen odhad lokální a systémové toxicity.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření lokální imunitní odpovědi pomocí DTH
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření odezvy zpožděného typu hypersenzitivity (DTH). Zahrnuje křížový test srovnávající in vivo tkáňovou reakci po injekci sc. lyzáty nádorových buněk používané ve vakcíně, PBS nebo pozitivní kontrolní antigenní směs. Test bude proveden před léčbou a 30 dní po čtvrté dávce. Pozitivní DTH reakce je definována jako kožní erytém nebo indurace ≥ 5 mm 48 hodin po injekci.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření systémové imunitní odpovědi u PBMC
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření vícečetného uvolňování cytokinů (IFN-γ, IL-17, TGF-b, IL-10 a TNF-a) v subpopulacích PBMC pacientů analýzou průtokovou cytometrií. Statisticky významné zvýšení IFN-g a IL-17 bude považováno za pozitivní imunitní reakce. Zvýšení TGF-b, IL-10 a TNF-a bude považováno za tolerogenní reakce. Analýza subpopulace PBMC bude provedena po restimulacích in vitro.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření systémové odpovědi IFN-γ v séru
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření uvolňování IFN-y v séru pacienta pomocí testu ELISA. Statisticky významné zvýšení sérových hladin IFN-g bude považováno za pozitivní imunitní reakce.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření systémové odpovědi IL-17 v séru
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření uvolňování IL-17 v séru pacienta testem ELISA. Statisticky významné zvýšení hladin IL-17 v séru bude považováno za pozitivní imunitní reakce.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření systémové odpovědi TGF-b v séru
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření uvolňování TGF-b v séru pacienta pomocí testu ELISA. Statisticky významné zvýšení hladin TGF-b v séru bude považováno za tolerogenní imunitní reakce.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření systémové odpovědi IL-10 v séru
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření uvolňování IL-10 v séru pacienta testem ELISA. Statisticky významné zvýšení hladin IL-10 v séru bude považováno za tolerogenní imunitní reakce.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření systémové odpovědi TNF-a v séru
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření uvolňování TNF-a v séru pacienta pomocí testu ELISA. Statisticky významné zvýšení hladin TNF-a v séru bude považováno za tolerogenní imunitní reakce.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Systémové cytotoxickými T buňkami zprostředkované nádorově specifické uvolňování IFN-g
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření produkce IFN-g nádorovým antigenem in vitro aktivovaných nádorově specifických CTL získaných z periferní krve léčených pacientů po každé injekci vakcíny pomocí IFN-g ELISPOT testů.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Systémová cytotoxická cytotoxicita protinádorových buněk zprostředkovaná T buňkami
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření cytotoxicity nádorovým antigenem in vitro aktivovaných nádorově specifických CTL získaných z periferní krve léčených pacientů po každé injekci vakcíny radioaktivním chrómem uvolňuje cytotoxické testy.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Postvakcinační OS bude definován jako střední doba, po kterou jsou pacienti stále naživu po injekci první dávky vakcíny pomocí Kaplan-Meierovy analýzy přežití.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Přežití bez progrese
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
PFS je definováno jako mezidobí, kdy pacient vykazoval stabilní onemocnění po první dávce vakcíny. Doba od léčby do recidivy onemocnění (nebo smrti) pomocí Kaplan-Meierovy analýzy přežití.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření klinické odezvy
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Sledovat objektivní míru odezvy. Pacienti byli definováni jako imunologicky reagující, pokud vykazovali aktivitu proti TRIMEL v testech DTH. Stabilní onemocnění (SD) bude definováno jako méně než 25% změna velikosti nádoru a absence nových lézí během 6týdenního období. Naopak progresivní onemocnění (PD) bude definováno jako více než 25% zvýšení kolmého průměru jakéhokoli měřitelného nádoru, objevení se nových lézí při zobrazovacím vyšetření a/nebo zhoršení celkového stavu.
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Měření skóre globálního zdravotního stavu
Časové okno: Vyhodnoceno při imunizaci 1 (den 0; základní hladina), 3 (den 20) a 4 (den 50) a také při DTH testu (80. den)

Dotazník kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC-QLQ-C30) je dotazník o 30 položkách, validovaný v Chile ve španělštině, který vyplní pacienti. Zahrnuje jak vícepoložkové škály, tak jednopoložkové míry. Zahrnuje pět funkčních škál, tři škály symptomů, šest jednotlivých položek a škálu globálního zdravotního stavu/kvality života (GHS/QoL).

Stupnice GHS/QoL má sedm možných skóre odezvy v rozsahu od 1 (velmi špatné) do 7 (výborné), které budou zprůměrovány a převedeny na stupnici 0-100. Vyšší skóre na této škále znamenalo lepší kvalitu života.

Bude vypočítána změna od výchozí hodnoty ve skóre GHS/QoL. Pozitivní změna oproti výchozímu stavu indikovala zlepšení kvality života pacienta.
Vyhodnoceno při imunizaci 1 (den 0; základní hladina), 3 (den 20) a 4 (den 50) a také při DTH testu (80. den)
Měření skóre fyzické funkce
Časové okno: Vyhodnoceno při imunizaci 1 (den 0; základní hladina), 3 (den 20) a 4 (den 50) a také při DTH testu (80. den)

Škála symptomů bolesti EORTC QLQ-C30 je jednou ze škál symptomů v dotazníku, která měřila závažnost bolesti, kterou pacient pociťoval. Škála symptomů bolesti se skládá ze dvou položek, jedna měří závažnost bolesti a druhá měří užívání léků proti bolesti. Položky budou hodnoceny na 4bodové škále v rozsahu od 1="vůbec ne" do 4="velmi moc". Skóre pro každou položku se sečtou a převedou na stupnici od 0 do 100 (vyšší skóre značí silnější bolest).

Bude vypočítána změna od výchozí hodnoty ve skóre stupnice symptomů bolesti. Negativní změna oproti výchozí hodnotě naznačovala zlepšení.
Vyhodnoceno při imunizaci 1 (den 0; základní hladina), 3 (den 20) a 4 (den 50) a také při DTH testu (80. den)
Měření skóre na stupnici symptomů bolesti
Časové okno: Vyhodnoceno při imunizaci 1 (den 0; základní hladina), 3 (den 20) a 4 (den 50) a také při DTH testu (80. den)

Váha fyzické funkce EORTC QLQ-C30 měří schopnost pacienta vykonávat každodenní činnosti a úkoly vyžadující fyzickou námahu. Skládá se z pěti otázek, které pacienty žádají, aby ohodnotili svou úroveň fyzického fungování, s možnostmi odpovědi od 1 = „vůbec ne“ do 4 = „velmi“. Skóre pro každou položku se sečtou a převedou na stupnici od 0 do 100, přičemž vyšší skóre znamená lepší fyzické fungování.

Bude vypočítána změna od výchozí hodnoty ve skóre fyzické funkce. Pozitivní změna od výchozí hodnoty indikovala zlepšení fyzického fungování. Stupnice GHS/QoL má sedm možných skóre odezvy v rozsahu od 1 (velmi špatná) do 7 (výborná), která budou zprůměrována a převedena na stupnici 0-100. Vyšší skóre na této škále znamenalo lepší kvalitu života.

Bude vypočítána změna od výchozí hodnoty ve skóre GHS/QoL. Pozitivní změna oproti výchozímu stavu indikovala zlepšení kvality života pacienta.
Vyhodnoceno při imunizaci 1 (den 0; základní hladina), 3 (den 20) a 4 (den 50) a také při DTH testu (80. den)
Odezva na stav výkonu
Časové okno: Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.
Procento pacientů s 20% nebo více významným zvýšením aktivity měřeno Karnofského indexem
Každé čtyři týdny první rok po léčbě. Každé dva měsíce během druhého roku po léčbě.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Chile

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Flavio Salazar-Onfray, PhD, FACULTY OF MEDICINE, Universidad de Chile

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

30. ledna 2001

Primární dokončení (Aktuální)

9. října 2004

Dokončení studie (Aktuální)

9. října 2004

Termíny zápisu do studia

První předloženo

27. září 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

21. listopadu 2023

První zveřejněno (Aktuální)

30. listopadu 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

30. listopadu 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. listopadu 2023

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • UCHD04T2026

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit