동종 줄기 세포 이식에 대한 가교로서 표적 CD4 양성 재발성 난치성 급성 골수성 백혈병(AML)으로 리디렉션되는 키메라 항원 수용체 T 세포
동종 줄기 세포 이식에 대한 가교로서 표적 CD4 양성 재발성 난치성 AML로 리디렉션되는 키메라 항원 수용체 T 세포
연구 개요
상세 설명
연구는 용량 증량 프로토콜로 수행됩니다. 연구자들은 인디애나 대학교에서 주로 빠른 진행이나 사망, 선별검사 및/또는 제조 실패로 인해 예상되는 탈락률이 25%인 20명의 피험자를 모집할 것으로 예상합니다. 이를 고려해 연구자들은 15명의 환자를 치료할 것으로 예상하고 있다. 이 연구에서는 분화 28 클러스터(CD28), 4-1BB, 분화 3-제타 클러스터(CD3ζ) 신호 전달과 연결된 CD4를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 자가 CD4CAR T 세포를 활용할 것입니다. 체인(3세대 CAR). 단핵구 분화가 있는 AML의 약 70%, 나머지 37%는 폭발 시 CD4를 발현합니다.
진입 시 질병 상태가 단계적으로 결정됩니다. 적격 대상자는 백혈구 성분채집을 통해 제조를 위한 다수의 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 확보하게 됩니다. 다음으로, 참가자들은 조건화 화학요법을 받게 됩니다. 종양 부담이 충분히 감소된 경우(스크리닝 단계), 참가자는 치료 0일차에 CD4CAR 세포를 주입받게 됩니다.
제조 기간 동안 질병이 진행되는 경우 참가자는 연구에서 제외되거나 질병 통제를 위한 연결 시도가 제공될 수 있습니다. 조사관이 필요하다고 판단하는 경우 질병을 통제하기 위한 최소한의 화학 요법이 허용됩니다.
CD4CAR 형질도입 T 세포의 단일 용량은 주입될 용량 수준에 대한 세포 수로 구성됩니다.
CD4CAR T 세포의 주입 후 모니터링: 피험자는 0일, 1일, 3일, 5일, 7일에 CD4CAR 세포의 존재를 평가하기 위해 사이토카인 수준, CD4CAR 이식유전자 카피 수(PCR) 및 유세포 분석에 대해 혈액을 채취하게 됩니다. 주입 후(또는 임상적으로 필요한 경우) 14번 및 28번. 사이토카인 수준은 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생하는 경우 해결될 때까지 위의 일정에 따라 그리고 필요에 따라 가능한 한 8 +/- 2시간마다 평가됩니다. T 세포 무형성증이 있는 HIV 양성 환자와 동종 줄기세포 이식을 받는 환자에게 권장되는 표준 예방 조치를 활용하면서 치료 중 진균 및 바이러스 감염을 적극적으로 모니터링합니다. 연구자들은 7일차부터 시작하여 28일차까지 매주, 이후 6개월 동안 매월 잔여 종양 부담에 대한 임상방사선학적 측정에 대한 데이터를 수집할 계획입니다. 이후 병력, 신체 검사, 종합 혈액 검사 등을 포함해 향후 2년 동안 분기별 임상 평가가 이어질 예정입니다. 이러한 단기 및 중기 평가가 수행된 후, 이들 환자는 무질병 생존(DFS), 재발 및 기타 건강 문제 또는 악성 종양의 발생을 평가하기 위한 롤오버 연구에 들어가게 되며 후속 조치는 최대 2회에 걸쳐 이루어집니다. 전화로 1년, 추가로 13년 동안 설문지를 받습니다. 치료 의사는 필요할 경우 동종 이식이나 자가 이식을 진행하기로 결정할 것입니다.
CD4CAR 용량 설명: 이 연구의 주요 목적은 CD4CAR의 권장 용량 및/또는 일정을 설정하는 것입니다. 1상 용량 증량의 기본 원칙은 안전성을 유지하고 빠른 누적을 유지하면서 환자가 치료 용량 이하 용량에 불필요하게 노출되는 것을 피하는 것(즉, 치료 용량 범위 내에서 가능한 한 많은 환자를 치료하는 것)입니다. 조사관은 안전성 평가를 위해 규칙 기반의 전통적인 1단계 "3+3" 설계를 사용할 것입니다. 쥐를 대상으로 한 연구실 경험을 바탕으로 연구의 제1상 부분에서 3명의 환자로 구성된 첫 번째 코호트의 시작 용량(용량 수준 1)은 8x10^5 세포가 될 것입니다. 용량 증가 또는 감소는 아래와 같이 수정된 피보나치 수열을 따릅니다.
용량 수준 1의 첫 번째 환자 3명 중 1명 이상의 환자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 경우 임상시험은 보류됩니다. 용량 수준 1의 첫 번째 코호트에서 환자 0명 또는 3명 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 3명의 환자가 용량 수준 1에 추가로 등록됩니다. 6명의 환자로 구성된 코호트 중 최소 2명의 환자가 DLT를 경험할 때까지(즉, 이 용량 수준에서 DLT를 받은 환자의 ≥33%) 용량 증량을 계속합니다.
용량 수준 1의 처음 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 추가로 3명의 환자가 용량 수준 1로 치료를 받게 됩니다.
용량 수준 1의 3명의 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않거나 6명의 환자 중 단 한 명만이 DLT를 경험하는 경우, 용량 수준 2의 처음 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 3명의 환자가 추가로 용량 수준 2로 증량됩니다. 용량 수준 2에서 치료를 받음 용량 수준 2의 3명의 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않거나 6명의 환자 중 1명만 DLT를 경험하는 경우, 용량 수준 3으로 용량 증량을 계속합니다. 용량 수준 3의 처음 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하는 경우 , 용량 수준 3에서 3명의 환자를 더 치료하게 됩니다. 용량 수준 3에서 3명의 환자 중 누구도 DLT를 경험하지 않거나 6명의 환자 중 한 명만이 DLT를 경험하는 경우, 용량 수준 3을 최대 허용 용량(MTD)으로 선언하고 사용하게 됩니다. 연구의 제2상 부분에 대해 권장되는 제2상 용량(RP2D)으로.
요약하면, 6명의 환자로 구성된 코호트 중 최소 2명의 환자가 DLT를 경험할 때까지(즉, 해당 용량 수준에서 DLT를 받은 환자의 ≥33%) 용량 증량은 계속됩니다. 제2상 시험의 권장 용량은 이 독성 용량 수준보다 한 단계 낮은 용량 수준으로 정의됩니다. 일부 3등급 및 4등급 독성은 가역적일 가능성이 높으므로 3등급 감염성, 혈액학적 및 혈관 독성은 용량 감량을 요구하는 DLT로 간주되지 않습니다. 또한 알레르기 또는 주입 관련 반응 ≤ 3등급은 DLT로 계산되지 않습니다. 환자 내 용량 증량이나 감소는 없습니다.
전체 범위의 독성 기간 평가 및 보고를 허용하기 위해 동일하거나 다른 코호트 내의 환자는 이전 환자의 시작일로부터 28일 이내에 림프구 고갈 화학요법을 시작하지 않습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Huda Salman, MD, PhD
- 전화번호: 317-278-9504
- 이메일: hsalman@iu.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Tara Haney, RN
- 전화번호: (317) 278-4184
- 이메일: tnhaney@iu.edu
연구 장소
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Florida
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Miami, Florida, 미국, 33136
- 모병
- University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center
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수석 연구원:
- Amer Beitinjaneh, MD
-
연락하다:
- Amer Beitinjaneh, MD
- 전화번호: 305-243-9127
- 이메일: abeitinjaneh@miami.edu
-
연락하다:
- Alessandro Perinuzz
- 전화번호: 630-741-4990
- 이메일: amp452@med.miami.edu
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, 미국, 46202
- 모병
- Riley Hospital for Children
-
수석 연구원:
- Jodi Skiles, MD
-
연락하다:
- Courtney Spiegel, BS
- 전화번호: (317) 278-3105
- 이메일: clorch@iu.edu
-
Indianapolis, Indiana, 미국, 46202
- 모병
- Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center
-
연락하다:
- Huda Salman, MD, PhD
- 전화번호: 317-278-9504
- 이메일: hsalman@iu.edu
-
연락하다:
- Tara Haney, RN
- 전화번호: 317-278-4184
- 이메일: tnhaney@iu.edu
-
-
Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- 모병
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
수석 연구원:
- Nicholas Short, MD
-
연락하다:
- Brianna Kammerer, RN
- 전화번호: 832-270-9423
- 이메일: bekammerer@mdanderson.org
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 사전 동의 시점에 ≥ 18세
- 서면 동의서 및 HIPAA 승인을 제공할 수 있습니다.
- CD4+이고 1차 표준 치료 치료에 재발성 또는 불응성인 AML 진단
- > 60 ml/min의 크레아티닌 청소율(또는 연구 조사자에 따르면 임상적으로 유의하지 않음)
- 알라닌 아미노전이효소/아스파테이트 아미노전이효소 ALT/AST < 3 x ULN
- 빌리루빈 < 2 x ULN(정상의 상한)
- 확산성 폐활량(DLCO)이 60% 이상인 폐 기능 검사(PFT)(0일로부터 6개월 이내에 완료되지 않은 경우)
- EJECTION FRACTION, EF가 ≥50%인 적절한 심장초음파검사
- 성분채집술을 위한 적절한 정맥 접근 및 백혈구 성분채집술에 대한 다른 금기사항 없음
제외 기준:
- CD4 음성 AML
- 임신 또는 수유중인 여성. 태아에 대한 이 치료법의 안전성은 알려져 있지 않습니다. 가임기 여성 연구 참가자(아래 정의 참조)는 연구 기관의 임상 정책에 따라 조건화 화학요법을 시작하기 전에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사를 받아야 합니다.
- 전신 치료가 필요한 조절되지 않는 활동성 감염.
활동성 B형 간염 hb 또는 C형 간염, HC, 감염. 활동성 C형 간염은 C형 간염 항체가 양성이고 정량적 HCV RNA 결과가 검출 하한치를 초과하는 것으로 정의됩니다.
다음 과목에 해당됩니다.
- B형 간염 병력이 있지만 항바이러스 치료를 받았고 등록 전 6개월 동안 바이러스 DNA가 검출되지 않는 피험자는 자격이 있습니다.
- B형 간염 바이러스 백신으로 인해 HBS 항체에 대해 혈청 양성 반응을 보였으며 징후가 없거나 활성 감염(음성 HBs Ag, HBc 및 HBe Ags)이 있는 피험자는 자격이 있습니다.
- C형 간염에 걸렸으나 항바이러스 치료를 받았고 6개월 동안 C형 간염 바이러스(HCV) 바이러스 RNA가 검출되지 않은 피험자가 자격이 있습니다.
- C형 간염 항체 검사가 양성인 경우, 환자는 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR)을 통해 항원 존재 여부를 검사해야 하며 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA) 음성이어야 합니다.
류마티스 및 폐 질환에 정의된 대체 용량 이상의 전신 글루코코르티코이드 또는 스테로이드 의존성을 0.3mg/kg/일 이상의 용량으로 1년 이상 중단 없이 섭취하고 일시적 중단으로 기저 질환이 악화되는 경우 테이퍼링이 기저 질환, 금단 내성을 손상시키지 않고 안전하게 발생할 수 있고 다음과 같은 경우에 발생할 수 있는 경우를 제외하고 일시적 중단으로 인해 촉발된 스테로이드 금단 증상(예: 무기력, 두통, 쇠약, 가성 류머티즘, 정서 장애 등)이 있는 스테로이드 치료의 경우 안전 문제 없이 이 임상시험에 등록하기에 적절한 기간
대체 용량으로 매일 코르티코스테로이드를 투여받는 피험자가 연구에 포함될 수 있습니다. 대체 용량은 다음과 같이 정의됩니다.
- 하이드로코르티손 25mg/일 이하
- 프레드니손 10mg/일 이하
- 덱사메타손 4mg 이하 참고: 최근 또는 현재 흡입형 글루코코르티코이드 사용은 배제되지 않습니다. 이 경로는 전신 침투가 극히 적기 때문입니다.
- 유전자치료제를 사용한 이전 치료
- 치료하는 조사자 및/또는 주 조사자의 의견에 설명된 대로 참여를 불가능하게 하는 통제되지 않은 활동성 의학적 장애
- HIV 감염
- 첫 번째 실험세포치료 전 30일 이내에 생백신을 접종받았거나 받을 예정인 피험자. 비활성화된 계절성 독감 예방접종은 허용됩니다.
최근 1년간 체계적인 치료(질병조절제, 코르티코스테로이드, 면역억제제 등)가 필요한 활동성 자가면역질환자.
참고: 부신 기능 장애 또는 뇌하수체 기능 장애를 치료하기 위한 대체 요법(티록신, 인슐린 또는 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법(매일 경구용 프레드니손 최대 10mg 또는 하이드로코르티손 및 덱사메타손의 동등물))은 체계적인 요법으로 간주되지 않습니다. 흡입 코르티코스테로이드 요법이 필요한 피험자는 이 시험에 포함될 수 있습니다. 백반증이 있거나 소아 천식이나 알레르기 질환이 장기간 완화된 피험자가 이 시험에 포함될 수 있습니다.
- 치료 순응도에 영향을 미칠 수 있는 정신 장애 또는 약물 남용의 병력이 있는 피험자.
- 지난 3년 동안 치료가 필요했거나 완전 관해 상태에 있지 않은 AML과 관련이 없는 활동성 악성종양입니다. 이 기준의 예외에는 성공적으로 치료된 비전이성 기저세포암종, 편평세포 피부암종, 치료가 필요하지 않은 전립선암 등이 포함됩니다. 기타 유사한 악성 질환은 수석 조사관과 논의하고 허용할 수 있습니다.
컨디셔닝 화학요법에 대한 적격성:
- 심장, 신장, 간 기능에 대한 특정 장기 기능 기준은 초기 포함 값과 유사해야 합니다.
- 건강 상태에 큰 변화가 없음을 확인하기 위한 동반질환 검토(주요 변화의 예로는 심장마비, 뇌졸중 및 기타 주요 외상 등이 있습니다)
CD4CAR 주입 적격성:
- 발열이 없고 해열제를 복용하지 않으며 활동성 감염의 증거도 없습니다. 발열이 기저질환에 기인한 경우에는 결격사유가 되지 않습니다.
- 심장, 신장, 간 기능에 대한 특정 장기 기능 기준은 초기 포함 값과 유사해야 합니다. 다음 테스트는 반복할 필요가 없습니다. 초기 평가 후 6주 이내에 심장초음파검사를 하고, 0일차부터 6개월 이내에 완료되면 PFT를 실시합니다.
- 음성 임신 검사(해당되는 경우)
- 코르티코스테로이드 화학요법의 이전 병력이 있는 경우, 피험자는 CD4CAR 주입 3일 전에 부신 대체 용량을 제외한 모든 투여를 중단해야 합니다.
- 계획된 주입 용량이 성공적으로 제조되었으며 출하 기준을 충족했습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료
항-CD4 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 재지정된 자가 T 세포("CD4CAR" 세포라고 함)
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인간화 단클론성 이발리주맙과 CD3ζ T-에 융합된 CD28 및 4-1BB 보조 활성화제의 세포내 도메인에서 유래된 항-CD4 분자의 단일 사슬 가변 단편(scFv) 뉴클레오티드 서열을 발현하기 위해 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 CD4CAR 세포 단일 용량으로 IV 주입으로 투여되는 세포 활성화 신호 도메인
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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3. T reg에 대한 CD4CAR의 영향 결정
기간: 0일부터 28일까지
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0일부터 28일까지
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골수 유래 억제 세포, MDSC에 대한 CD4CAR의 영향 확인
기간: 0일부터 28일까지
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MDSC 하위 모집단의 빈도 변경에 대한 CD4CAR의 효능을 조사합니다.
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0일부터 28일까지
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1. 용량 결정: 최대 허용 용량(MTD)은 AML에서 CD4CAR의 용량 제한 독성(DLT)보다 한 단계 낮은 용량 수준으로 정의됩니다. 최적 용량은 가장 많은 반응을 일으키는 가장 안전한 용량입니다.
기간: 주입 후 0일부터 28일까지
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이러한 전통적인 1단계 용량 증량에서, 3명의 피험자로 구성된 코호트는 용량 제한 독성(DLT)이 보고되지 않거나 DLT가 문서화되면 확장되는 경우 다음 용량 수준으로 증가되는 용량 수준에서 치료됩니다.
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주입 후 0일부터 28일까지
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CD4CAR의 지속성 및 생물학적 행동에 의해 측정 된 바와 같이. 주입 후 시간이 지남에 따라 CD4CAR을 검출하기위한 연쇄 혈액 및 골수 샘플링. 비. CD4CAR 증식, 분화 및 분극에 대한 연속 테스트 주입 후 초과 근무 시간에 대한 연속 테스트.
기간: 주입 후 0 일부터 28 일까지
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D28에 의해 감지 된 경우 28 일까지 자동차의 지속성.
이것은 CD3+/fab2+ 세포 집단을 평가하기 위해 흐름에 의해 수행 될 것이다. 자동차의 표현형은 흐름에 의해 결정되어 TCM 표현형을 찾기 위해 흐름에 의해 결정될 것이다.
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주입 후 0 일부터 28 일까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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CD4CAR 주입 전후의 mLSC 빈도 결정
기간: 30일까지의 기준선
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참가자의 혈액은 단핵구 백혈병 줄기 세포(mLSC)를 표적으로 삼는 CD4CAR의 능력을 결정하기 위해 유세포 분석법으로 테스트됩니다.
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30일까지의 기준선
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CD4CAR 관련 사이토카인의 정량화
기간: 30일까지의 기준선
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프로토콜에 설명된 대로 참가자의 혈액에서 시점에 따른 사이토카인 수준 변화를 검사합니다.
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30일까지의 기준선
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Describe disease response using European LeukemiaNet (ELN) 2022 recommendation
기간: Baseline through Day 30
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Treatment is intended to reduce the disease burden enough to qualify subjects for stem cell transplant through either elimination of residual disease or minimizing that to being acceptable to transplant consideration.
For response evaluation of the frequency of successful bridging to transplant, European LeukemiaNet (ELN) 2022 recommendation will be applied.
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Baseline through Day 30
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CTO-IUSCCC-0851
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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