Cellule T del recettore dell'antigene chimerico reindirizzate al bersaglio Leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante CD4 positiva refrattaria come ponte verso il trapianto di cellule staminali allogeniche

Lo studio verrà eseguito come protocollo di aumento della dose. I ricercatori prevedono di reclutare 20 soggetti presso l'Università dell'Indiana con un tasso di abbandono previsto del 25%, principalmente a causa della rapida progressione o della morte e del fallimento dello screening e/o della produzione. Tenendo conto di ciò, i ricercatori prevedono di trattare 15 pazienti. Lo studio utilizzerà cellule T CD4CAR autologhe progettate per esprimere un recettore dell'antigene chimerico (CAR) che prende di mira il CD4 che è collegato al cluster di differenziazione 28 (CD28), 4-1BB, cluster di differenziazione 3-zeta (CD3ζ) di segnalazione catene (CAR di terza generazione). circa il 70% delle LMA con differenziazione monocitica e il 37% di tutti gli altri esprimono CD4 sui propri blasti.

All’ingresso verrà messo in scena lo stato patologico. I soggetti idonei verranno leucafereizzati per ottenere un gran numero di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) per la produzione. Successivamente, i partecipanti riceveranno la chemioterapia di condizionamento. Se il carico tumorale è sufficientemente ridotto (fase di screening), i partecipanti riceveranno cellule CD4CAR mediante infusione il giorno 0 del trattamento.

Se la malattia progredisce durante il periodo di produzione, i partecipanti potrebbero essere esclusi dallo studio o verrà offerto un tentativo di controllo della malattia. Se ritenuto necessario dagli investigatori, è consentita una chemioterapia minima per tenere sotto controllo la malattia.

Una singola dose di cellule T trasdotte da CD4CAR sarà costituita dal numero di cellule corrispondente al livello di dose da infondere.

Monitoraggio post-infusione delle cellule T CD4CAR: ai soggetti verrà prelevato il sangue per i livelli di citochine, il numero di copie del transgene CD4CAR (PCR) e la citometria a flusso al fine di valutare la presenza di cellule CD4CAR nei giorni 0, 1, 3, 5, 7, 14 e 28 dopo l'infusione (o secondo necessità clinica). I livelli di citochine saranno valutati secondo il programma sopra indicato in aggiunta e secondo necessità ogni 8 +/- 2 ore, se possibile se/quando si verifica la sindrome da rilascio di citochine, CRS, e fino alla risoluzione. Monitoraggio attivo delle infezioni fungine e virali durante il trattamento utilizzando la profilassi standard raccomandata per i pazienti positivi all'HIV con aplasia delle cellule T e quelli sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche. I ricercatori prevedono di raccogliere dati sulle misurazioni clinicoradiologiche del carico tumorale residuo a partire dal giorno 7 e successivamente settimanalmente fino al giorno 28 e poi mensilmente per 6 mesi. Ciò sarà seguito da valutazioni cliniche trimestrali per i prossimi due (2) anni con anamnesi, esame fisico e analisi del sangue complete. Dopo aver eseguito queste valutazioni a breve e intermedio termine, questi pazienti entreranno in uno studio di rollover per valutare la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la recidiva e lo sviluppo di altri problemi di salute o tumori maligni in cui il follow-up sarà fino a due volte un anno telefonicamente e un questionario per ulteriori tredici (13) anni. Il medico curante deciderà se procedere con il trapianto allogenico o autologo quando necessario.

Descrizione della dose di CD4CAR: l'obiettivo principale di questo studio è stabilire una dose e/o un programma raccomandato di CD4CAR. Il principio guida per l’incremento della dose nella fase I è quello di evitare un’esposizione non necessaria dei pazienti a dosi subterapeutiche (vale a dire, trattare il maggior numero possibile di pazienti entro l’intervallo di dose terapeutica), preservando al contempo la sicurezza e mantenendo un rapido accumulo. I ricercatori utilizzeranno la tradizionale progettazione "3+3" della Fase I basata su regole per la valutazione della sicurezza. Sulla base dell'esperienza di laboratorio sui topi, la dose iniziale (livello di dose 1) per la prima coorte di tre pazienti nella fase I dello studio sarà di 8x10^5 cellule. L'aumento o la riduzione della dose seguirà una sequenza di Fibonacci modificata come di seguito.

Se più di un paziente della prima coorte di tre pazienti nel livello di dose 1 sperimenta una tossicità dose-limitante (DLT), lo studio verrà sospeso. Se zero o uno su tre pazienti nella prima coorte del livello di dose 1 sperimentano DLT, altri tre pazienti verranno arruolati al livello di dose 1; l'aumento della dose continua fino a quando almeno due pazienti in una coorte di sei pazienti sperimentano DLT (vale a dire, ≥ 33% ​​dei pazienti con DLT a questo livello di dose)

Se uno dei primi tre pazienti al livello di dose 1 manifesta una DLT, altri tre pazienti verranno trattati al livello di dose 1.

Se nessuno dei tre pazienti o solo uno dei 6 pazienti nel livello di dose 1 manifesta una DLT, l’aumento della dose continua al livello di dose 2 Se uno dei primi tre pazienti nel livello di dose 2 manifesta una DLT, altri tre pazienti lo faranno essere trattato al livello di dose 2 Se nessuno dei tre pazienti o solo uno dei 6 pazienti al livello di dose 2 manifesta una DLT, l'aumento della dose continua al livello di dose 3 Se uno dei primi tre pazienti al livello di dose 3 manifesta una DLT , altri tre pazienti saranno trattati al livello di dose 3 Se nessuno dei tre pazienti o solo uno dei 6 pazienti nel livello di dose 3 manifesta una DLT, il livello di dose 3 sarà dichiarato la dose massima tollerata (MTD) e sarà utilizzato come dose raccomandata di fase II (RP2D) per la parte di fase II dello studio.

In sintesi, l’aumento della dose continua fino a quando almeno due pazienti in una coorte di sei pazienti sperimentano DLT (vale a dire, ≥ 33% ​​dei pazienti con una DLT a quel livello di dose). La dose raccomandata per gli studi di fase II è definita come un livello di dose inferiore a questo livello di dose tossica. Poiché alcune tossicità di grado 3 e forse 4 hanno un’elevata probabilità di essere reversibili, le tossicità infettive, ematologiche e vascolari di grado 3 non saranno considerate DLT che impongono una riduzione della dose. Anche le reazioni allergiche o correlate all'infusione di grado ≤ 3 non verranno conteggiate come DLT. Non sarà effettuato alcun aumento o riduzione della dose intra-paziente.

Per consentire la valutazione e la segnalazione della durata della tossicità a spettro completo, nessun paziente all'interno della stessa coorte o di una diversa coorte verrà avviato alla chemioterapia linfodepletiva prima che siano trascorsi 28 giorni dalla data di inizio del paziente precedente.