Chimere antigeenreceptor-T-cel omgeleid naar CD4-positieve recidiverende refractaire acute myeloïde leukemie (AML) als brug naar allogene stamceltransplantatie

Het onderzoek zal worden uitgevoerd als een dosis-escalatieprotocol. De onderzoekers verwachten twintig proefpersonen te rekruteren aan de Universiteit van Indiana met een verwacht uitvalpercentage van 25%, voornamelijk als gevolg van snelle progressie of overlijden en screening- en/of fabricagefouten. Hiermee rekening houdend verwachten de onderzoekers 15 patiënten te behandelen. De studie zal gebruik maken van autologe CD4CAR T-cellen die zijn ontworpen om een ​​chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen die zich richt op CD4 en die is gekoppeld aan het cluster van differentiatie 28 (CD28), 4-1BB, cluster van differentiatie 3-zeta (CD3ζ) signalering. kettingen (derde generatie CAR). ongeveer 70% van de AML met monocytische differentiatie en 37% van de rest brengt CD4 tot expressie tijdens hun explosies.

Bij binnenkomst wordt de ziektestatus in kaart gebracht. In aanmerking komende proefpersonen zullen worden geleukafereerd om grote aantallen mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC) te verkrijgen voor de productie. Vervolgens krijgen de deelnemers conditionerende chemotherapie. Als de tumorlast voldoende is verminderd (screeningsstap), zullen de deelnemers op dag 0 van de behandeling CD4CAR-cellen via een infuus ontvangen.

Als de ziekte tijdens de productieperiode voortschrijdt, kunnen deelnemers van het onderzoek worden uitgesloten of zal een poging tot overbrugging voor ziektebestrijding worden aangeboden. Minimale chemotherapie om de ziekte ondertussen onder controle te houden is toegestaan ​​als de onderzoekers dit noodzakelijk achten.

Een enkele dosis CD4CAR-getransduceerde T-cellen zal bestaan ​​uit het celaantal voor het te infunderen dosisniveau.

Monitoring van CD4CAR T-cellen na infusie: Bij proefpersonen wordt bloed afgenomen voor cytokineniveaus, CD4CAR Transgene Copy Number (PCR) en flowcytometrie om de aanwezigheid van CD4CAR-cellen op dag 0, 1, 3, 5, 7 te beoordelen. 14 en 28 na infusie (of indien klinisch nodig). Cytokineniveaus zullen volgens het bovenstaande schema worden geëvalueerd naast en indien nodig elke 8 +/- 2 uur, voor zover haalbaar als/wanneer het Cytokine Release Syndroom, CRS, optreedt en tot herstel. Actieve monitoring van schimmel- en virusinfecties tijdens de behandeling, waarbij gebruik wordt gemaakt van standaardprofylaxe die wordt aanbevolen voor HIV-positieve patiënten met T-celaplasie en degenen die een allogene stamceltransplantatie ondergaan. Onderzoekers zijn van plan gegevens te verzamelen over klinisch-radiologische metingen van de resterende tumorlast, beginnend op dag 7 en daarna wekelijks tot dag 28 en vervolgens maandelijks gedurende 6 maanden. Dit zal worden gevolgd door driemaandelijkse klinische evaluaties gedurende de komende twee (2) jaar met een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en uitgebreid bloedonderzoek. Nadat deze korte- en middellangetermijnevaluaties zijn uitgevoerd, zullen deze patiënten deelnemen aan een rollover-onderzoek om de ziektevrije overleving (DFS), terugval en de ontwikkeling van andere gezondheidsproblemen of maligniteiten te beoordelen, waarbij de follow-up tot tweemaal toe zal duren. een jaar telefonisch en een vragenlijst voor nog eens dertien (13) jaar. De behandelende arts zal indien nodig beslissen om over te gaan tot een allogene of autologe transplantatie.

Beschrijving dosis CD4CAR: het hoofddoel van deze studie is het vaststellen van een aanbevolen dosis en/of schema voor CD4CAR. Het leidende principe voor dosisescalatie in fase I is het vermijden van onnodige blootstelling van patiënten aan subtherapeutische doses (dat wil zeggen, het behandelen van zoveel mogelijk patiënten binnen het therapeutische dosisbereik), terwijl de veiligheid behouden blijft en een snelle opbouw behouden blijft. Onderzoekers zullen het op regels gebaseerde traditionele Fase I "3+3"-ontwerp gebruiken voor de evaluatie van de veiligheid. Gebaseerd op laboratoriumervaring bij muizen zal de startdosis (dosisniveau 1) voor het eerste cohort van drie patiënten in het fase I-gedeelte van het onderzoek 8x10^5 cellen bedragen. De dosisescalatie of de-escalatie zal een aangepaste Fibonacci-reeks volgen, zoals hieronder.

Als meer dan één patiënt uit het eerste cohort van drie patiënten in dosisniveau 1 dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart, wordt het onderzoek opgeschort. Als nul of één op de drie patiënten in het eerste cohort van dosisniveau 1 DLT ervaart, zullen er nog drie patiënten worden opgenomen op dosisniveau 1; de dosisescalatie gaat door totdat ten minste twee patiënten uit een cohort van zes patiënten DLT ervaren (d.w.z. ≥33% van de patiënten met DLT op dit dosisniveau)

Als een van de eerste drie patiënten in dosisniveau 1 een DLT ervaart, worden nog drie patiënten behandeld op dosisniveau 1.

Als geen van de drie patiënten of slechts één van de zes patiënten in dosisniveau 1 een DLT ervaart, gaat de dosisescalatie door naar dosisniveau 2. Als een van de eerste drie patiënten in dosisniveau 2 een DLT ervaart, zullen nog drie patiënten behandeld worden op dosisniveau 2 Als geen van de drie patiënten of slechts één van de 6 patiënten in dosisniveau 2 een DLT ervaart, gaat de dosisescalatie verder naar dosisniveau 3 Als een van de eerste drie patiënten in dosisniveau 3 een DLT ervaart zullen nog drie patiënten worden behandeld op dosisniveau 3. Als geen van de drie patiënten of slechts één van de zes patiënten in dosisniveau 3 een DLT ervaart, wordt dosisniveau 3 uitgeroepen tot de maximaal getolereerde dosis (MTD) en zal deze worden gebruikt als de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor het fase II-gedeelte van het onderzoek.

Samenvattend gaat de dosisescalatie door totdat ten minste twee patiënten uit een cohort van zes patiënten DLT ervaren (d.w.z. ≥33% van de patiënten met een DLT op dat dosisniveau). De aanbevolen dosis voor fase II-onderzoeken wordt gedefinieerd als één dosisniveau onder dit toxische dosisniveau. Aangezien het zeer waarschijnlijk is dat sommige graad 3- en mogelijk 4-toxiciteiten reversibel zijn, worden graad 3-infectieuze, hematologische en vasculaire toxiciteiten niet beschouwd als DLT's die dosisverlaging vereisen. Ook allergische of infusiegerelateerde reacties ≤ graad 3 worden niet meegeteld als DLT’s. Er zal geen intra-patiënt dosisescalatie of verlaging plaatsvinden.

Om evaluatie en rapportage van de toxiciteitsduur over het volledige spectrum mogelijk te maken, zullen geen patiënten binnen hetzelfde of een ander cohort eerder dan 28 dagen na de startdatum van de vorige patiënt met lymfodendepleterende chemotherapie worden gestart.