同種幹細胞移植への架け橋として、キメラ抗原受容体T細胞がCD4陽性再発難治性急性骨髄性白血病（AML）を標的にリダイレクトされる

研究は用量漸増プロトコルとして実施されます。 研究者らは、インディアナ大学で20人の被験者を募集すると予想しており、主に急速な進行または死亡、スクリーニングおよび/または製造上の失敗による中退率は25%と予想されている。 これを考慮して、研究者らは 15 人の患者を治療すると予想しています。 この研究では、分化28クラスター（CD28）、4-1BB、分化3ゼータクラスター（CD3ζ）シグナル伝達に関連するCD4を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現するように操作された自己CD4CAR T細胞が利用される。チェーン (第 3 世代 CAR)。 単球分化したAMLの約70%、残りのすべての37%が芽細胞にCD4を発現します。

入国時に病気の状態が段階分けされます。 適格な被験者は、製造のために多数の末梢血単核球 (PBMC) を取得するために白血球除去を受けます。 次に、参加者は条件付け化学療法を受けます。 腫瘍量が十分に減少している場合（スクリーニングステップ）、参加者は治療0日目にCD4CAR細胞を点滴で投与されます。

製造期間中に疾患が進行した場合、参加者は研究から除外されるか、疾患制御のための橋渡しの試みが提案される場合があります。 研究者が必要と判断した場合、当面は病気をコントロールするための最小限の化学療法が許可されます。

CD4CAR形質導入T細胞の単回用量は、注入される用量レベルの細胞数で構成されます。

CD4CAR T 細胞の注入後のモニタリング: 被験者は、0、1、3、5、7 日目に CD4CAR 細胞の存在を評価するために、サイトカイン レベル、CD4CAR 導入遺伝子コピー数 (PCR)、およびフローサイトメトリーについて採血を受けます。注入後（または臨床的に必要な場合）、14 日および 28 日。 サイトカインレベルは、サイトカイン放出症候群（CRS）が発生した場合および解決するまで、上記のスケジュールに加えて、可能な限り 8 +/- 2 時間ごとに、必要に応じて評価されます。 T細胞無形成症のHIV陽性患者および同種幹細胞移植を受けている患者に推奨される標準的な予防法を活用しながら、治療中の真菌およびウイルス感染を積極的にモニタリングします。 研究者らは、7日目から開始して28日目まで毎週、その後6か月間毎月、残存腫瘍量の臨床放射線学的測定に関するデータを収集する予定である。 その後、今後 2 年間、病歴、身体検査、総合的な血液検査による臨床評価が四半期ごとに行われます。 これらの短期および中期評価が実施された後、これらの患者はロールオーバー研究に参加し、無病生存期間（DFS）、再発、その他の健康上の問題や悪性腫瘍の発症を評価します。追跡調査は最大2回行われます。 1 年間は電話で、さらに 13 年間はアンケートを実施します。 担当医師は、必要に応じて同種移植または自家移植を進めるかを決定します。

CD4CAR の用量の説明: この研究の主な目的は、CD4CAR の推奨用量および/またはスケジュールを確立することです。 第 I 相における用量漸増の指針は、安全性を確保し、迅速な増加を維持しながら、治療量以下の患者の不必要な曝露を避けること (つまり、治療用量の範囲内でできるだけ多くの患者を治療すること) です。 研究者は、安全性の評価にルールベースの従来のフェーズ I「3+3」設計を使用します。 マウスでの実験経験に基づいて、研究のフェーズ I 部分における 3 人の患者からなる最初のコホートの開始用量 (用量レベル 1) は 8x10^5 細胞となります。 用量の漸増または漸減は、以下のように修正されたフィボナッチ数列に従います。

用量レベル 1 の 3 人の患者からなる最初のコホートのうち 2 人以上の患者が用量制限毒性 (DLT) を経験した場合、試験は保留されます。 用量レベル 1 の最初のコホートの患者 3 人中 0 人または 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者が用量レベル 1 で登録されます。用量漸増は、6 人の患者からなるコホートのうち少なくとも 2 人の患者が DLT を経験するまで継続します（つまり、この用量レベルで DLT を患う患者の 33% 以上）。

用量レベル 1 の最初の 3 人の患者のうち 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者が用量レベル 1 で治療されます。

用量レベル 1 で 3 人の患者が誰もいない、または 6 人の患者のうち 1 人だけが DLT を経験した場合、用量の漸増は用量レベル 2 まで継続されます。用量レベル 2 の最初の 3 人の患者のうち 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者が DLT を経験します。用量レベル 2 で治療を受ける 用量レベル 2 で 3 人の患者がいない場合、または 6 人の患者のうち 1 人だけが DLT を経験した場合、用量の漸増は用量レベル 3 まで継続されます 用量レベル 3 の最初の 3 人の患者のうち 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者が用量レベル 3 で治療されます。 用量レベル 3 で 3 人の患者がいない場合、または 6 人の患者のうち 1 人だけが DLT を経験した場合、用量レベル 3 が最大耐量 (MTD) と宣言され、使用されます。研究の第 II 相部分の推奨第 II 用量 (RP2D) として。

要約すると、用量漸増は、6 人の患者からなるコホートのうち少なくとも 2 人の患者が DLT を経験するまで（つまり、その用量レベルで DLT を有する患者の 33% 以上）まで継続します。 第 II 相試験の推奨用量は、この毒性用量レベルより 1 つ下の用量レベルとして定義されます。 一部のグレード 3 およびおそらく 4 の毒性は可逆性である可能性が高いため、グレード 3 の感染性、血液および血管毒性は、用量の減量を義務付ける DLT とはみなされません。 また、グレード 3 以下のアレルギー反応または注入関連反応は DLT としてカウントされません。 患者内での用量の増加または減少はありません。

フルスペクトルの毒性持続期間の評価と報告を可能にするため、同じコホートまたは異なるコホート内の患者は、前の患者の開始日から 28 日より早くリンパ球除去化学療法を開始されません。