Cellule T du récepteur d'antigène chimérique redirigée vers la leucémie myéloïde aiguë (LAM) réfractaire récidivante CD4 positive en tant que pont vers la greffe de cellules souches allogéniques

L'étude sera réalisée selon un protocole d'augmentation de dose. Les enquêteurs s'attendent à recruter 20 sujets à l'Université d'Indiana avec un taux d'abandon attendu de 25 % principalement en raison d'une progression rapide ou d'un décès et d'un échec de dépistage et/ou de fabrication. Compte tenu de cela, les enquêteurs prévoient de traiter 15 patients. L'étude utilisera des lymphocytes T CD4CAR autologues conçus pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) ciblant CD4 qui est lié au groupe de différenciation 28 (CD28), 4-1BB, au groupe de différenciation 3-zêta (CD3ζ) signalisation. chaînes (CAR de troisième génération). environ 70 % des AML avec différenciation monocytaire et 37 % de tous les autres expriment CD4 sur leurs blastes.

A l'entrée, le statut sanitaire sera mis en scène. Les sujets qualifiés seront leucaphérisés pour obtenir un grand nombre de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) pour la fabrication. Ensuite, les participants recevront une chimiothérapie conditionnée. Si la charge tumorale est suffisamment réduite (étape de dépistage), les participants recevront des cellules CD4CAR par perfusion au jour 0 du traitement.

Si la maladie progresse pendant la période de fabrication, les participants peuvent être exclus de l'étude ou une tentative de transition vers le contrôle de la maladie sera proposée. Une chimiothérapie minimale pour garder la maladie sous contrôle entre-temps est autorisée si les enquêteurs le jugent nécessaire.

Une dose unique de cellules T transduites CD4CAR comprendra le numéro de cellule correspondant au niveau de dose à perfuser.

Surveillance post-perfusion des lymphocytes T CD4CAR : les sujets subiront une prise de sang pour les taux de cytokines, le numéro de copie du transgène CD4CAR (PCR) et la cytométrie en flux afin d'évaluer la présence de cellules CD4CAR aux jours 0, 1, 3, 5, 7, 14 et 28 après la perfusion (ou selon les besoins cliniques). Les niveaux de cytokines seront évalués selon le calendrier ci-dessus en plus et selon les besoins toutes les 8 +/- 2 heures, dans la mesure du possible si/quand le syndrome de libération de cytokines, SRC, survient et jusqu'à sa résolution. Surveillance active des infections fongiques et virales pendant le traitement tout en utilisant la prophylaxie standard recommandée pour les patients séropositifs atteints d'aplasie des lymphocytes T et ceux subissant une greffe de cellules souches allogéniques. Les enquêteurs prévoient de collecter des données sur les mesures clinicoradiologiques de la charge tumorale résiduelle à partir du jour 7 et chaque semaine par la suite jusqu'au jour 28, puis mensuellement pendant 6 mois. Ceci sera suivi d'évaluations cliniques trimestrielles au cours des deux (2) prochaines années avec des antécédents médicaux, un examen physique et des analyses de sang complètes. Une fois ces évaluations à court et moyen terme effectuées, ces patients entreront dans une étude de roulement pour évaluer la survie sans maladie (DFS), les rechutes et le développement d'autres problèmes de santé ou tumeurs malignes où le suivi sera jusqu'à deux fois. un an par téléphone et un questionnaire pendant treize (13) années supplémentaires. Le médecin traitant décidera de procéder à une greffe allogénique ou autologue si nécessaire.

Description de la dose de CD4CAR : l'objectif principal de cette étude est d'établir une dose recommandée et/ou un calendrier de CD4CAR. Le principe directeur de l'augmentation de la dose en phase I est d'éviter l'exposition inutile des patients à des doses sous-thérapeutiques (c'est-à-dire de traiter autant de patients que possible dans la plage de doses thérapeutiques) tout en préservant la sécurité et en maintenant une accumulation rapide. Les enquêteurs utiliseront la conception traditionnelle de phase I « 3+3 » basée sur des règles pour l'évaluation de la sécurité. Sur la base de l'expérience en laboratoire chez la souris, la dose initiale (niveau de dose 1) pour la première cohorte de trois patients dans la partie de phase I de l'étude sera de 8 x 10 ^ 5 cellules. L'augmentation ou la diminution de la dose suivra une séquence de Fibonacci modifiée comme ci-dessous.

Si plus d'un patient de la première cohorte de trois patients du niveau de dose 1 présente une toxicité limitant la dose (DLT), l'essai sera suspendu. Si zéro ou un patient sur trois dans la première cohorte du niveau de dose 1 présente une DLT, trois patients supplémentaires seront inscrits au niveau de dose 1 ; l'augmentation de la dose se poursuit jusqu'à ce qu'au moins deux patients parmi une cohorte de six patients présentent une DLT (c'est-à-dire ≥ 33 % des patients présentant une DLT à ce niveau de dose)

Si l'un des trois premiers patients du niveau de dose 1 présente un DLT, trois autres patients seront traités au niveau de dose 1.

Si aucun des trois patients ou un seul des 6 patients du niveau de dose 1 ne présente une DLT, l'augmentation de la dose se poursuit jusqu'au niveau de dose 2. Si l'un des trois premiers patients du niveau de dose 2 présente une DLT, trois autres patients être traité au niveau de dose 2. Si aucun des trois patients ou seulement un des 6 patients du niveau de dose 2 présente une DLT, l'augmentation de la dose se poursuit jusqu'au niveau de dose 3. Si l'un des trois premiers patients du niveau de dose 3 présente une DLT. , trois patients supplémentaires seront traités au niveau de dose 3. Si aucun des trois patients ou un seul des 6 patients du niveau de dose 3 ne présente une DLT, le niveau de dose 3 sera déclaré dose maximale tolérée (DMT) et sera utilisé. comme dose de phase II recommandée (RP2D) pour la partie de phase II de l'étude.

En résumé, l'augmentation de la dose se poursuit jusqu'à ce qu'au moins deux patients parmi une cohorte de six patients présentent une DLT (c'est-à-dire ≥ 33 % des patients présentant une DLT à ce niveau de dose). La dose recommandée pour les essais de phase II est définie comme un niveau de dose inférieur à ce niveau de dose toxique. Étant donné que certaines toxicités de grade 3 et éventuellement 4 sont très susceptibles d'être réversibles, les toxicités infectieuses, hématologiques et vasculaires de grade 3 ne seront pas considérées comme des DLT exigeant une réduction de dose. De plus, les réactions allergiques ou liées à la perfusion ≤ grade 3 ne seront pas comptées comme DLT. Il n'y aura pas d'augmentation ou de réduction de dose intra-patient.

Pour permettre une évaluation et un rapport de la durée de toxicité à spectre complet, aucun patient de la même cohorte ou d'une cohorte différente ne sera initié à une chimiothérapie lymphodéplétive plus tôt que 28 jours à compter de la date d'initiation du patient précédent.