Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen werden auf CD4-positive rezidivierte refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) als Brücke zur allogenen Stammzelltransplantation umgeleitet

Die Studie wird als Dosis-Eskalationsprotokoll durchgeführt. Die Ermittler rechnen mit der Rekrutierung von 20 Probanden an der Indiana University mit einer erwarteten Abbrecherquote von 25 %, hauptsächlich aufgrund von schnellem Fortschreiten oder Tod und Screening- und/oder Herstellungsfehlern. Vor diesem Hintergrund rechnen die Forscher mit der Behandlung von 15 Patienten. In der Studie werden autologe CD4CAR-T-Zellen verwendet, die so konstruiert sind, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, der auf CD4 abzielt und mit dem Differenzierungscluster 28 (CD28), 4-1BB und dem Differenzierungscluster 3-Zeta (CD3ζ) verbunden ist Ketten (CAR der dritten Generation). Etwa 70 % der AML mit monozytärer Differenzierung und 37 % aller übrigen exprimieren CD4 auf ihren Blasten.

Bei der Einreise wird der Krankheitsstatus ermittelt. Qualifizierte Probanden werden einer Leukapherese unterzogen, um eine große Anzahl mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PBMC) für die Herstellung zu erhalten. Als nächstes erhalten die Teilnehmer eine konditionierende Chemotherapie. Wenn die Tumorlast ausreichend reduziert ist (Screening-Schritt), erhalten die Teilnehmer am Tag 0 der Behandlung CD4CAR-Zellen per Infusion.

Wenn die Krankheit während des Herstellungszeitraums fortschreitet, können Teilnehmer von der Studie ausgeschlossen werden oder es wird ein Versuch angeboten, eine Überbrückung zur Krankheitskontrolle zu erreichen. Eine minimale Chemotherapie, um die Krankheit in der Zwischenzeit unter Kontrolle zu halten, ist zulässig, wenn die Forscher dies für notwendig erachten.

Eine Einzeldosis CD4CAR-transduzierter T-Zellen besteht aus der Zellzahl für die zu infundierende Dosis.

Überwachung von CD4CAR-T-Zellen nach der Infusion: Den Probanden wird Blut zur Bestimmung der Zytokinspiegel, der CD4CAR-Transgenkopienzahl (PCR) und der Durchflusszytometrie entnommen, um das Vorhandensein von CD4CAR-Zellen an den Tagen 0, 1, 3, 5, 7 zu beurteilen. 14 und 28 nach der Infusion (oder wie klinisch erforderlich). Die Zytokinspiegel werden gemäß dem oben genannten Zeitplan zusätzlich und nach Bedarf alle 8 +/- 2 Stunden bewertet, soweit möglich, wenn das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftritt und bis es abgeklungen ist. Aktive Überwachung von Pilz- und Virusinfektionen während der Behandlung unter Anwendung der Standardprophylaxe, die für HIV-positive Patienten mit T-Zell-Aplasie und solche, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen, empfohlen wird. Die Forscher planen, Daten über klinisch-radiologische Messungen der verbleibenden Tumorlast zu sammeln, beginnend am 7. Tag und wöchentlich danach bis zum 28. Tag und dann monatlich für 6 Monate. Darauf folgen vierteljährliche klinische Untersuchungen für die nächsten zwei (2) Jahre mit Anamnese, körperlicher Untersuchung und umfassenden Blutuntersuchungen. Nachdem diese kurz- und mittelfristigen Untersuchungen durchgeführt wurden, nehmen diese Patienten an einer Rollover-Studie teil, um das krankheitsfreie Überleben (DFS), einen Rückfall und die Entwicklung anderer Gesundheitsprobleme oder bösartiger Erkrankungen zu beurteilen, wobei die Nachuntersuchung bis zu zweimal erfolgen wird pro Jahr per Telefon und einen Fragebogen für weitere dreizehn (13) Jahre. Der behandelnde Arzt wird bei Bedarf entscheiden, ob eine allogene oder autologe Transplantation durchgeführt werden soll.

Beschreibung der CD4CAR-Dosis: Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, eine empfohlene Dosis und/oder einen empfohlenen Zeitplan für CD4CAR festzulegen. Das Leitprinzip für die Dosissteigerung in Phase I besteht darin, eine unnötige Exposition der Patienten gegenüber subtherapeutischen Dosen zu vermeiden (d. h. so viele Patienten wie möglich innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs zu behandeln) und gleichzeitig die Sicherheit zu wahren und eine schnelle Anreicherung aufrechtzuerhalten. Für die Bewertung der Sicherheit werden die Ermittler das regelbasierte traditionelle „3+3“-Design der Phase I verwenden. Basierend auf Laborerfahrungen mit Mäusen beträgt die Anfangsdosis (Dosisstufe 1) für die erste Kohorte von drei Patienten im Phase-I-Teil der Studie 8x10^5 Zellen. Die Dosiserhöhung oder -deeskalation folgt einer modifizierten Fibonacci-Folge wie unten.

Wenn bei mehr als einem Patienten aus der ersten Kohorte von drei Patienten in Dosisstufe 1 eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, wird die Studie ausgesetzt. Wenn bei null oder einem von drei Patienten in der ersten Kohorte der Dosisstufe 1 eine DLT auftritt, werden drei weitere Patienten mit der Dosisstufe 1 aufgenommen; Die Dosissteigerung wird fortgesetzt, bis bei mindestens zwei Patienten aus einer Kohorte von sechs Patienten eine DLT auftritt (d. h. ≥ 33 % der Patienten mit einer DLT bei dieser Dosisstufe).

Wenn bei einem der ersten drei Patienten in Dosisstufe 1 eine DLT auftritt, werden drei weitere Patienten mit Dosisstufe 1 behandelt.

Wenn bei keinem der drei Patienten oder nur bei einem der 6 Patienten in der Dosisstufe 1 eine DLT auftritt, wird die Dosissteigerung bis zur Dosisstufe 2 fortgesetzt. Wenn bei einem der ersten drei Patienten in der Dosisstufe 2 eine DLT auftritt, wird dies bei drei weiteren Patienten der Fall sein mit Dosisstufe 2 behandelt werden. Wenn bei keinem der drei Patienten oder nur bei einem der 6 Patienten in der Dosisstufe 2 eine DLT auftritt, wird die Dosissteigerung bis zur Dosisstufe 3 fortgesetzt. Wenn bei einem der ersten drei Patienten in der Dosisstufe 3 eine DLT auftritt Drei weitere Patienten werden mit Dosisstufe 3 behandelt. Wenn bei keinem der drei Patienten oder nur bei einem der sechs Patienten in der Dosisstufe 3 eine DLT auftritt, wird Dosisstufe 3 zur maximal verträglichen Dosis (MTD) erklärt und angewendet als empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) für den Phase-II-Teil der Studie.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Dosissteigerung so lange anhält, bis bei mindestens zwei Patienten aus einer Kohorte von sechs Patienten eine DLT auftritt (d. h. ≥ 33 % der Patienten mit einer DLT bei dieser Dosisstufe). Die empfohlene Dosis für Phase-II-Studien ist als eine Dosisstufe unterhalb dieser toxischen Dosisstufe definiert. Da einige Toxizitäten des Grades 3 und möglicherweise 4 höchstwahrscheinlich reversibel sind, gelten infektiöse, hämatologische und vaskuläre Toxizitäten des Grades 3 nicht als DLTs, die eine Dosisreduktion erfordern. Auch allergische oder infusionsbedingte Reaktionen ≤ Grad 3 werden nicht als DLTs gezählt. Es erfolgt keine Dosissteigerung oder -reduzierung innerhalb des Patienten.

Um eine vollständige Bewertung und Berichterstattung über die Toxizitätsdauer zu ermöglichen, wird bei keinem Patienten innerhalb derselben oder einer anderen Kohorte eine lymphodepletierende Chemotherapie früher als 28 Tage nach dem Einleitungsdatum des vorherigen Patienten eingeleitet.