Kimerisk antigenreseptor T-celle omdirigert til mål-CD4 Positiv residiverende refraktær akutt myeloid leukemi (AML) som en bro til allogen stamcelletransplantasjon

Studien vil bli utført som en dose-eskaleringsprotokoll. Etterforskerne forventer å rekruttere 20 personer ved Indiana University med en forventet frafallsrate på 25 %, primært på grunn av rask progresjon eller død og skjerm- og eller produksjonssvikt. Tatt i betraktning, forventer etterforskerne å behandle 15 pasienter. Studien vil bruke autologe CD4CAR T-celler som er konstruert for å uttrykke en kimær antigenreseptor (CAR) rettet mot CD4 som er knyttet til klyngen av differensiering 28 (CD28), 4-1BB, klynge av differensiering 3-zeta (CD3ζ) signalering kjeder (tredje generasjon CAR). ca. 70 % av AML med monocytisk differensiering og 37 % av alle resten uttrykker CD4 på eksplosjonene sine.

Ved innreise vil sykdomsstatus iscenesettes. Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli leukaferesert for å oppnå et stort antall mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) for produksjonen. Deretter vil deltakerne motta kondisjonerende kjemoterapi. Hvis tumorbelastningen er tilstrekkelig redusert (screeningstrinn), vil deltakerne motta CD4CAR-celler ved infusjon på dag 0 av behandlingen.

Hvis sykdommen utvikler seg i løpet av produksjonsperioden, kan deltakerne bli ekskludert fra studien eller et forsøk på å bygge bro for sykdomskontroll vil bli tilbudt. Minimal kjemoterapi for å holde sykdommen under kontroll i mellomtiden er tillatt hvis det anses nødvendig av etterforskere.

En enkelt dose CD4CAR-transduserte T-celler vil bestå av cellenummeret for dosenivået som skal infunderes.

Post-infusjonsovervåking av CD4CAR T-celler: Forsøkspersonene vil få tatt blod for cytokinnivåer, CD4CAR Transgene Copy Number (PCR) og flowcytometri for å evaluere tilstedeværelsen av CD4CAR-celler på dag 0, 1, 3, 5, 7, 14 og 28 etter infusjon (eller etter klinisk behov). Cytokinnivåer vil bli evaluert i henhold til planen ovenfor i tillegg til og etter behov hver 8. +/- 2. time som mulig hvis/når Cytokine Release Syndrome, CRS, oppstår og frem til oppløsning. Aktiv overvåking av sopp- og virusinfeksjoner under behandling samtidig som standardprofylakse anbefales for HIV-positive pasienter med T-celleaplasi og de som gjennomgår allogen stamcelletransplantasjon. Etterforskere planlegger å samle inn data om klinisk radiologiske målinger av gjenværende tumorbyrde fra dag 7 og ukentlig etterpå til dag 28 og deretter månedlig i 6 måneder. Dette vil bli fulgt av kvartalsvise kliniske evalueringer for de neste to (2) årene med sykehistorie, fysisk undersøkelse og omfattende blodprøver. Etter at disse kort- og mellomtidsevalueringene er utført, vil disse pasientene gå inn i en rollover-studie for å vurdere sykdomsfri overlevelse (DFS), tilbakefall og utvikling av andre helseproblemer eller maligniteter der oppfølgingen vil være opptil to ganger et år på telefon og et spørreskjema i ytterligere tretten (13) år. Den behandlende legen vil bestemme seg for å fortsette med allogen eller autolog transplantasjon ved behov.

Dose av CD4CAR beskrivelse: hovedmålet med denne studien er å etablere en anbefalt dose og/eller tidsplan for CD4CAR. Det veiledende prinsippet for doseeskalering i fase I er å unngå unødvendig eksponering av pasienter for subterapeutiske doser (dvs. å behandle så mange pasienter som mulig innenfor det terapeutiske doseområdet) samtidig som sikkerheten bevares og rask opptjening opprettholdes. Etterforskerne vil bruke den regelbaserte tradisjonelle fase I "3+3"-designen for evaluering av sikkerhet. Basert på laboratorieerfaring med mus vil startdosen (dosenivå 1) for den første kohorten av tre pasienter i fase I-delen av studien være 8x10^5 celler. Doseeskaleringen eller deeskaleringen vil følge en modifisert Fibonacci-sekvens som nedenfor.

Hvis mer enn én pasient av den første kohorten av tre pasienter i dosenivå 1 opplever dosebegrensende toksisitet (DLT), vil forsøket settes på vent. Hvis null eller én av tre pasienter i den første kohorten av dosenivå 1 opplever DLT, vil ytterligere tre pasienter bli registrert på dosenivå 1; doseøkningen fortsetter inntil minst to pasienter i en kohort på seks pasienter opplever DLT (dvs. ≥33 % av pasientene med DLT på dette dosenivået)

Hvis en av de tre første pasientene i dosenivå 1 opplever en DLT, vil ytterligere tre pasienter bli behandlet på dosenivå 1.

Hvis ingen av de tre pasientene eller bare én av de 6 pasientene i dosenivå 1 opplever en DLT, fortsetter doseøkningen til dosenivå 2 Hvis en av de tre første pasientene i dosenivå 2 opplever en DLT, vil ytterligere tre pasienter behandles på dosenivå 2 Hvis ingen av de tre pasientene eller bare én av de 6 pasientene i dosenivå 2 opplever en DLT, fortsetter doseøkningen til dosenivå 3 Hvis en av de tre første pasientene i dosenivå 3 opplever en DLT , vil ytterligere tre pasienter bli behandlet på dosenivå 3 Hvis ingen av de tre pasientene eller bare én av de 6 pasientene i dosenivå 3 opplever en DLT, vil dosenivå 3 bli erklært som maksimal tolerert dose (MTD) og vil bli brukt som anbefalt fase II-dose (RP2D) for fase II-delen av studien.

Oppsummert fortsetter doseeskaleringen til minst to pasienter blant en kohort på seks pasienter opplever DLT (dvs. ≥33 % av pasientene med DLT på det dosenivået). Den anbefalte dosen for fase II-studier er definert som ett dosenivå under dette toksiske dosenivået. Siden noen grad 3 og muligens 4 toksisiteter med stor sannsynlighet er reversible, vil grad 3 infeksiøs, hematologisk og vaskulær toksisitet ikke anses som DLT som krever dosereduksjon. Også allergiske eller infusjonsrelaterte reaksjoner ≤ grad 3 vil ikke bli regnet som DLT. Det vil ikke være noen doseeskalering eller reduksjon intra-pasient.

For å tillate fullspektret toksisitetsvarighetsvurdering og rapportering, vil ingen pasienter innenfor samme eller en annen kohort bli initiert på lymfodepleterende kjemoterapi tidligere enn 28 dager fra startdatoen til den forrige pasienten.