Célula T receptora de antígeno quimérico redirecionada para leucemia mieloide aguda refratária recidivante positiva CD4 alvo (LMA) como uma ponte para o transplante alogênico de células-tronco
Célula T receptora de antígeno quimérico redirecionada para LMA refratária recidivante positiva CD4 alvo como uma ponte para transplante alogênico de células-tronco
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo será realizado como um protocolo de escalonamento de dose. Os investigadores esperam recrutar 20 indivíduos na Universidade de Indiana com uma taxa de abandono esperada de 25%, principalmente devido à rápida progressão ou morte e triagem e/ou falha de fabricação. Levando isso em consideração, os investigadores esperam tratar 15 pacientes. O estudo utilizará células T CD4CAR autólogas que são projetadas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionado ao CD4 que está ligado ao cluster de diferenciação 28 (CD28), 4-1BB, cluster de diferenciação 3-zeta (CD3ζ) sinalização cadeias (CAR de terceira geração). cerca de 70% da LMA com diferenciação monocítica e 37% de todo o restante expressam CD4 em seus blastos.
Na entrada, o estado da doença será encenado. Os indivíduos qualificados serão submetidos a leucaferese para obter um grande número de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) para a fabricação. Em seguida, os participantes receberão quimioterapia condicionante. Se a carga tumoral for suficientemente reduzida (etapa de triagem), os participantes receberão células CD4CAR por infusão no Dia 0 de tratamento.
Se a doença progredir durante o período de fabricação, os participantes poderão ser excluídos do estudo ou será oferecida uma tentativa de ponte para o controle da doença. Enquanto isso, quimioterapia mínima para manter a doença sob controle é permitida se considerada necessária pelos investigadores.
Uma dose única de células T transduzidas com CD4CAR consistirá no número de células para o nível de dose a ser infundido.
Monitoramento pós-infusão de células T CD4CAR: Os indivíduos farão coleta de sangue para níveis de citocinas, número de cópia do transgene CD4CAR (PCR) e citometria de fluxo para avaliar a presença de células CD4CAR nos dias 0, 1, 3, 5, 7, 14 e 28 após a infusão (ou conforme clinicamente necessário). Os níveis de citocinas serão avaliados de acordo com o cronograma acima, além e conforme necessário a cada 8 +/- 2 horas, conforme viável, se/quando a Síndrome de Liberação de Citocinas, SRC, ocorrer e até a resolução. Monitoramento ativo de infecções fúngicas e virais durante o tratamento, utilizando a profilaxia padrão recomendada para pacientes HIV positivos com aplasia de células T e aqueles submetidos a transplante alogênico de células-tronco. Os investigadores planejam coletar dados sobre medições clínico-radiológicas da carga tumoral residual começando no dia 7 e semanalmente até o dia 28 e depois mensalmente durante 6 meses. Isto será seguido por avaliações clínicas trimestrais durante os próximos dois (2) anos com histórico médico, exame físico e exames de sangue abrangentes. Após a realização dessas avaliações de curto e intermediário prazo, esses pacientes entrarão em um estudo de substituição para avaliar a sobrevida livre de doença (SLD), recaída e o desenvolvimento de outros problemas de saúde ou malignidades, onde o acompanhamento será de até duas vezes um ano por telefone e um questionário por mais treze (13) anos. O médico assistente decidirá prosseguir com o transplante alogênico ou autólogo quando necessário.
Descrição da dose de CD4CAR: o objetivo principal deste estudo é estabelecer uma dose e/ou esquema recomendado de CD4CAR. O princípio orientador para o aumento da dose na fase I é evitar a exposição desnecessária dos pacientes a doses subterapêuticas (ou seja, tratar o maior número possível de pacientes dentro da faixa de dose terapêutica), preservando ao mesmo tempo a segurança e mantendo o acúmulo rápido. Os investigadores usarão o projeto tradicional da Fase I "3 + 3" baseado em regras para a avaliação da segurança. Com base na experiência de laboratório em camundongos, a dose inicial (nível de dose 1) para a primeira coorte de três pacientes na fase I do estudo será de 8x10^5 células. O aumento ou redução da dose seguirá uma sequência de Fibonacci modificada conforme abaixo.
Se mais de um paciente da primeira coorte de três pacientes no nível de dose 1 apresentar toxicidade limitante da dose (DLT), o estudo será suspenso. Se zero ou um em cada três pacientes na primeira coorte do nível de dose 1 experimentarem DLT, mais três pacientes serão inscritos no nível de dose 1; o aumento da dose continua até que pelo menos dois pacientes entre uma coorte de seis pacientes apresentem DLT (ou seja, ≥33% dos pacientes com DLT neste nível de dose)
Se um dos três primeiros pacientes no nível de dose 1 apresentar DLT, mais três pacientes serão tratados no nível de dose 1.
Se nenhum dos três pacientes ou apenas um dos 6 pacientes no nível de dose 1 apresentar um DLT, o escalonamento da dose continua para o nível de dose 2 Se um dos três primeiros pacientes no nível de dose 2 apresentar um DLT, mais três pacientes serão ser tratado no nível de dose 2 Se nenhum dos três pacientes ou apenas um dos 6 pacientes no nível de dose 2 apresentar DLT, o aumento da dose continua até o nível de dose 3 Se um dos três primeiros pacientes no nível de dose 3 apresentar DLT , mais três pacientes serão tratados no nível de dose 3 Se nenhum dos três pacientes ou apenas um dos 6 pacientes no nível de dose 3 apresentar DLT, o nível de dose 3 será declarado a dose máxima tolerada (MTD) e será usado como a dose recomendada de fase II (RP2D) para a parte de fase II do estudo.
Em resumo, o aumento da dose continua até que pelo menos dois pacientes entre uma coorte de seis pacientes apresentem DLT (ou seja, ≥33% dos pacientes com DLT nesse nível de dose). A dose recomendada para ensaios de fase II é definida como um nível de dose abaixo deste nível de dose tóxica. Dado que algumas toxicidades de grau 3 e possivelmente 4 têm grande probabilidade de serem reversíveis, as toxicidades infecciosas, hematológicas e vasculares de grau 3 não serão consideradas DLTs que exijam redução da dose. Além disso, reações alérgicas ou relacionadas à infusão ≤ grau 3 não serão contadas como DLTs. Não haverá aumento ou redução da dose intra-paciente.
Para permitir a avaliação e o relato da duração da toxicidade de espectro completo, nenhum paciente da mesma coorte ou de uma coorte diferente iniciará quimioterapia linfodepletora antes de 28 dias a partir da data de início do paciente anterior.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Huda Salman, MD, PhD
- Número de telefone: 317-278-9504
- E-mail: hsalman@iu.edu
Estude backup de contato
- Nome: Tara Haney, RN
- Número de telefone: 317-278-4184
- E-mail: tnhaney@iu.edu
Locais de estudo
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center
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Contato:
- Huda Salman, MD, PhD
- Número de telefone: 317-278-9504
- E-mail: hsalman@iu.edu
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Contato:
- Tara Haney, RN
- Número de telefone: 317-278-4184
- E-mail: tnhaney@iu.edu
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e autorização HIPAA.
- Diagnóstico de LMA CD4+ recorrente ou refratária ao tratamento padrão de primeira linha
- Depuração de creatinina > 60 ml/min (ou de outra forma não clinicamente significativa, por investigador do estudo)
- alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase ALT/AST <3 x LSN
- Bilirrubina <2 x LSN (LIMITE SUPERIOR DO NORMAL)
- Teste de Função Pulmonar (TFP) com CAPACIDADE PULMONAR DIFUSA, DLCO, de ≥ 60% (se não for concluído dentro de 6 meses a partir do Dia 0)
- Ecocardiograma adequado com FRAÇÃO DE EJEÇÃO, FE, ≥50%
- Acesso venoso adequado para aférese e sem outras contraindicações para leucaferese
Critério de exclusão:
- LMA CD4 negativa
- Mulheres grávidas ou lactantes. A segurança desta terapia em fetos não é conhecida. As participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo (ver definição abaixo) devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina antes do início da quimioterapia condicionante, de acordo com a política clínica dos locais de pesquisa.
- Infecção ativa não controlada necessitando de terapia sistêmica.
Infecção ativa por hepatite B hb ou hepatite C, HC. A hepatite C ativa é definida como o anticorpo da hepatite C é positivo enquanto os resultados quantitativos do RNA do HCV excedem o limite inferior de detecção.
Observe que os seguintes assuntos serão elegíveis:
- Indivíduos com histórico de hepatite B, mas que receberam terapia antiviral e têm DNA viral não detectável por 6 meses antes da inscrição são elegíveis.
- Indivíduos soropositivos para anticorpos HBS devido à vacina contra o vírus da hepatite B sem sinais ou infecção ativa (HBs Ag, HBc e HBe Ags negativos) são elegíveis.
- Indivíduos que tiveram hepatite C, mas receberam terapia antiviral e não apresentam RNA viral detectável do vírus da hepatite C (HCV) por 6 meses são elegíveis.
- Se o teste de anticorpos da hepatite C for positivo, os pacientes devem ser testados quanto à presença de antígeno por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e ser negativos para o ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (RNA do HCV).
Uso concomitante de glicocorticóides sistêmicos em doses superiores às de reposição ou dependência de esteroides definida em doenças reumatológicas e pulmonares como ingestão ininterrupta de corticosteroides por mais de um ano na dosagem de 0,3 mg/kg/dia ou superior, e onde a doença subjacente piora com interrupção temporária da terapia com esteróides, com sintomas de abstinência de esteróides (por exemplo, letargia, dor de cabeça, fraqueza, pseudo-reumatismo, distúrbios emocionais, etc.) precipitados pela interrupção temporária, a menos que a redução gradual possa ocorrer com segurança sem comprometer a doença subjacente, a tolerância à abstinência e possa acontecer em um prazo apropriado para se inscrever neste estudo sem preocupações de segurança
Indivíduos que recebem corticosteroides diariamente em doses de reposição podem ser incluídos no estudo. As doses de reposição são definidas da seguinte forma:
- Hidrocortisona 25mg/dia ou menos
- Prednisona 10mg/dia ou menos
- Dexametasona 4 mg ou menos Nota: O uso recente ou atual de glicocorticóides inalados não é excludente, pois esta via envolve penetração sistêmica extremamente mínima
- Qualquer tratamento anterior com quaisquer produtos de terapia genética
- Qualquer distúrbio médico ativo não controlado que impediria a participação conforme descrito na opinião do investigador responsável pelo tratamento e/ou investigador principal
- Infecção pelo VIH
- Indivíduos que receberam ou receberão vacinas vivas 30 dias antes do primeiro tratamento experimental com células. A vacinação inativada contra a gripe sazonal é permitida.
Indivíduos com doenças autoimunes ativas que necessitam de tratamentos sistemáticos (como agentes modificadores da doença, corticosteróides e medicamentos imunossupressores) durante o último ano.
Nota: A terapia de reposição (tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides (até 10 mg de prednisona oral diária ou equivalente em hidrocortisona e dexametasona) para tratar disfunção adrenal ou disfunção hipofisária) não é considerada terapia sistemática. Indivíduos que necessitam de terapia com corticosteróides inalatórios podem ser incluídos neste estudo. Indivíduos com vitiligo ou em remissão a longo prazo de asma pediátrica ou doenças alérgicas podem ser incluídos neste estudo.
- Indivíduos com histórico de transtornos mentais ou abuso de drogas que possam influenciar a adesão ao tratamento.
- Malignidade ativa não relacionada à LMA que necessitou de terapia nos últimos 3 anos ou não está em remissão completa. As exceções a este critério incluem carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático tratado com sucesso ou câncer de próstata que não requer terapia. Outras condições malignas semelhantes podem ser discutidas e permitidas pelo Investigador Principal
Elegibilidade para quimioterapia condicionante:
- Os critérios específicos de função orgânica para função cardíaca, renal e hepática devem ser semelhantes aos valores de inclusão iniciais.
- Revisão das comorbidades para confirmar que não há alterações importantes no estado de saúde (exemplos de alterações importantes incluem ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e qualquer trauma grave)
Elegibilidade para infusão de CD4CAR:
- Afebril e sem receber antipiréticos e sem evidência de infecção ativa. Se a febre for atribuída a uma doença subjacente, não será desqualificada.
- Os critérios específicos de função orgânica para função cardíaca, renal e hepática devem ser semelhantes aos valores de inclusão iniciais. Os seguintes testes não precisam ser repetidos: um ecocardiograma se dentro de 6 semanas da avaliação inicial, e o TFP se for concluído dentro de 6 meses a partir do Dia 0.
- Teste de gravidez negativo (se aplicável)
- Se houver história anterior de quimioterapia com corticosteroides, o sujeito deve suspender todas as doses, exceto as de reposição adrenal, 3 dias antes da infusão de CD4CAR.
- A dose de infusão planejada foi fabricada com sucesso e atendeu aos critérios de liberação.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento
Células T autólogas redirecionadas transduzidas com o vetor lentiviral anti-CD4 (referidas como células "CD4CAR")
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Células CD4CAR transduzidas com um vetor lentiviral para expressar a sequência de nucleotídeos do fragmento variável de cadeia única (scFv) da molécula anti-CD4 derivada do ibalizumabe monoclonal humanizado e os domínios intracelulares dos coativadores CD28 e 4-1BB fundidos ao CD3ζ T- domínio de sinalização de ativação celular administrado por infusões IV em dose única
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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1. Determinação da dose: A dose máxima tolerada (MTD) é definida como um nível de dose inferior à toxicidade limitante da dose (DLT) do CD4CAR na LMA.
Prazo: Dia 0 até o dia 28 pós-infusão
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Neste escalonamento de dose tradicional de fase 1, coortes de três indivíduos serão tratados em um nível de dose que será aumentado para o próximo nível de dose se nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) for relatada ou expandida se um DLT for documentado.
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Dia 0 até o dia 28 pós-infusão
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Persistência e comportamento biológico de CD4CAR medido por a. Amostras seriadas de sangue e medula para detectar CD4CAR ao longo do tempo após a infusão. b. Testes em série para proliferação, diferenciação e polarização de CD4CAR ao longo do tempo após a infusão.
Prazo: Dia 0 até o dia 28 após a infusão
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A persistência da CAR até o dia 28 e possivelmente por mais tempo se for detectada no D28.
Isso será realizado por fluxo para avaliar a população de células CD3+/Fab2+. O fenótipo do CAR também será determinado por fluxo, para procurar o fenótipo Tcm
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Dia 0 até o dia 28 após a infusão
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3. Determinar a influência do CD4CAR nos T regs
Prazo: Dia 0 até o dia 28
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Dia 0 até o dia 28
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Determinar a influência do CD4CAR nas células supressoras derivadas do mieloide, MDSCs
Prazo: Dia 0 até o dia 28
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Examine a eficácia do CD4CAR na alteração da frequência da subpopulação de MDSCs
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Dia 0 até o dia 28
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Determinar a frequência de mLSCs antes e depois da infusão de CD4CAR
Prazo: Linha de base até o dia 30
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O sangue dos participantes será testado por citometria de fluxo para determinar a capacidade do CD4CAR de atingir células-tronco de leucemia monocítica (mLSCs).
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Linha de base até o dia 30
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Quantificação de citocinas associadas a CD4CAR
Prazo: Linha de base até o dia 30
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O sangue dos participantes será examinado quanto a alterações no nível de citocinas de acordo com os pontos de tempo descritos no protocolo.
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Linha de base até o dia 30
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Descreva a resposta à doença.
Prazo: Linha de base até o dia 30
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O tratamento destina-se a reduzir a carga da doença o suficiente para qualificar os pacientes para transplante de células-tronco através da eliminação da doença residual ou minimizando-a para que seja aceitável para consideração de transplante.
para avaliar isso, a alteração na porcentagem de blastos de leucemia ou seu desaparecimento total será usada para quantificar as respostas dos pacientes a respondedores parciais versus completos consecutivamente.
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Linha de base até o dia 30
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Huda Salman, MD, PhD, Indiana University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CTO-IUSCCC-0851
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em CD4CAR
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