뇌졸중 후 간질: 일차 예방 연구

뇌졸중 치료의 발전으로 뇌졸중 사망률이 크게 감소했지만 이환율을 안고 살아가는 뇌졸중 생존자의 수는 크게 증가했습니다. 이환율 중에서 발작과 간질은 드물지 않으며 뇌졸중 후 간질은 뇌졸중 생존자에서 중요한 임상 문제로 확인되었습니다. 아시다시피 뇌졸중은 노인 간질의 가장 흔한 원인이며 65세 이상 환자의 경우 뇌졸중 후 간질이 새로 발병하는 발작의 30~50%를 차지합니다(Tanaka and Ihara, 2017). 초기 발작(뇌졸중 발생 첫 1~2주 이내에 발생)의 발생률은 2.4~5.4%이고 뇌졸중 후 후기 발작(뇌졸중 발생 14일 이후에 발생)의 위험은 약 7~18%입니다(Shetty , 2013; Tanaka 및 Ihara, 2017). 뇌졸중 중증도, 병리학적 변화의 위치 및 유형, 유전적 요인, 엑스포솜과 같은 비유전적 요인에 대한 손상 전/후 노출은 허혈성 뇌졸중 환자를 다른 감수성으로 나눌 수 있으며(Pitkanen et al., 2016) 표준화된 간질 발병의 이환율은 첫해에 가장 높습니다. 우리의 이전 연구는 또한 뇌졸중 발생 중 발작과 입원 중 발작이 전반적인 이환율과 사망률을 악화시킬 것이라고 기록했으며(Huang et al., 2014), 이는 급성 허혈성 뇌졸중에서 발작 관리에 대한 인식의 중요성을 시사합니다. 또한, 연구에서는 NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale) 점수가 더 높고 피질 관련 젊은 나이, 중추 신경계(CNS) 이환율이 뇌졸중 후 간질 위험이 더 높은 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다(Tanaka 및 Ihara, 2017).

뇌졸중 후 간질 발작의 발생은 장기적으로 예후가 좋지 않고 사망률이 증가할 수 있으며(Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), 뇌졸중 후 간질은 재발률이 높다(Tanaka et al. , 2017), 이는 뇌졸중 생존자에게 불안을 유발하고 삶의 질을 악화시킬 수 있습니다. 현재의 치료법은 간질 발생에 대한 이해를 바탕으로 항발작/항경련에만 초점을 맞추고 있기 때문에 급성 중증 뇌졸중 환자의 잠재적인 예방적 치료법을 개발하여 발작 및 간질의 지연 발생을 예방하는 것을 목표로 합니다.

간질 발생 과정은 고전적으로 세 단계로 발생하는 것으로 생각됩니다. 둘째, 이전 손상에 의해 작동하도록 설정된 변화가 이전에 정상적인 뇌를 간질 뇌로 변형시키는 작용을 하는 '잠복기'; 셋째, 만성적이고 확립된 간질. 후천성 간질 발생 과정이 합쳐지는 것으로 생각되는 것은 잠복기이며, 이 과정에서 후속 간질 발병을 예방하기 위해 중재가 사용될 수 있습니다(Goldberg and Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). 우리는 이전에 필로카르핀 유도 동물 모델에서 항간질 생성의 가능성을 가질 수 있는 약물에 대한 연구를 수행하여 항간질 생성의 개념을 지원하고 뇌 손상 직후 개입을 제공했습니다(Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

항간질 생성 가능성이 있는 잠재적인 약물 임상 경험 및 실험실 연구(Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019)를 기반으로 잠재적인 두 가지 새로운 AED에 주목했습니다. 항 간질 생성. 별개의 시냅스 소포 조절 메커니즘을 가진 현재 표준 AED인 LEV는 간질 발생을 개선할 수 있는 잠재력이 입증되었습니다(Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). 시냅스 소포 2A(SV2A)는 시냅스 소포 재활용 및 시냅스 간극으로의 신경전달물질 배설에 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다. 왜냐하면 SV2A가 결핍된 마우스는 성장에 실패하고 심한 발작을 경험했으며 3주 이내에 사망했기 때문입니다(Crowder et al., 1999). . 간질의 마우스 청각 모델에서 LEV와 SV2A 유사체의 친화성과 항발작 보호 효능 사이에 명확한 상관관계가 나타났습니다(Lynch et al., 2004). 또한, LEV 처리된 성체 수컷 Node 간질 쥐는 대조군에 비해 전두엽 피질에서 Bax/Bcl-2 mRNA 발현 비율이 유의하게 증가했지만 해마에서 Bax/Bcl-2 mRNA 발현 비율은 변화가 없었습니다. LEV에 의한 후천성 항간질 발생 기전은 청소년기에 특발성 전신 간질의 자연 회복과 유사할 수 있습니다(Kikuyama et al., 2017). 우리의 이전 연구는 신경 흥분성을 조절하는 광범위한 스펙트럼을 제안합니다(Huang et al., 2009). 이는 P-450 간 시토크롬 시스템을 통해 대사되지 않으며 임상적으로 관련된 약물 간 상호작용이 없습니다(Rosati et al., 2010). 또한 임상 연구의 안전성 및 효능 프로필을 기반으로 뇌졸중 후 발작에 대한 첫 번째 선택 약물로 제안되었습니다(Belcastro et al., 2008). 따라서 급성 주요 뇌졸중 환자의 1차 예방에 잠재적으로 조사할 가치가 있습니다.

알파-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(AMPA) 유형 수용체의 선택적 비경쟁적 길항제의 뚜렷한 메커니즘을 가진 현재 표준 항간질제인 페람파넬(Perampanel, PER)도 그 효능이 입증되었습니다. 내약성 프로파일이 우수한 광역 간질 발작 치료에 사용됩니다(Tyrlikova et al., 2008). 글루타메이트 흥분독성 블록을 기반으로 PER은 이론적으로 간질 발생을 조절할 수 있으며 간질 발생을 개선하는 잠재력이 입증되었습니다(Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). 우리가 알고 있는 바와 같이, AMPA 수용체는 발작 및 간질 발생에 관여하기 때문에 치료 표적이 되었습니다. GluA2 소단위체는 칼슘 투과성에 역할을 합니다. 따라서 AMPA 수용체 매개 칼슘 신호 증가는 뇌 흥분성에 영향을 미칩니다. 최근 보고서에 따르면 페람파넬은 투과성 칼슘과 투과성 AMPA 수용체의 칼슘을 모두 차단할 수 있습니다(Barygin et al., 2016). PER 약리학에 대한 우리의 최근 연구는 또한 처음으로 전압 개폐 나트륨 채널을 억제할 수 있음을 밝혀 신경 흥분성을 조절하는 광범위한 스펙트럼 특성을 제안했습니다(Lai et al., 2019). 따라서 급성 주요 뇌졸중 환자에서 예방 요법으로 PER의 조기 투여가 간질 발생 및 후기 뇌졸중 후 간질의 발달을 방해할 수 있는지 평가하는 것이 잠재적으로 타당합니다.

우리 연구의 목적 우리는 잠재적인 항간질 생성 기능이 있는 AED의 조기 투여가 뇌졸중 후 간질의 발병을 예방할 수 있는지(1차 예방) 조사하는 것을 목표로 합니다.

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