치료 저항성 우울증의 임상 추론 반응을 위한 심층 표현형 분석 (DECIDE)

결정 - 치료 저항성 우울증의 임상적 추론 반응을 위한 심층 표현형 분석 - 연구

배경:

TRD는 일반적으로 적절한 용량과 기간의 1차 항우울제(AD) 치료에 부적절한 반응(부분 또는 무반응)을 특징으로 하는 주요우울장애(MDD)의 한 형태입니다. 정신과에서 흔히 볼 수 있는 이러한 우울증 변형은 전체 우울증 환자의 약 30~50%에 영향을 미치며 현재 DECIDE 연구의 초점입니다. TRD를 치료할 때 리튬을 이용한 기존 항우울제 약물요법을 강화하는 것이 독일 국가 진료 지침에서 권장하는 효과적인 선택임이 입증되었습니다. 본 연구에서 TRD의 정확한 정의는 다음 기준을 포함하며 Bauer et al. 2013년:

1. Mini Neuropsychiatric Interview(MINI)-인터뷰를 통해 검증된 DSM-V에 따른 MDD 진단 확인.
2. 4주 이상 항우울제(AD) 치료를 받은 후 치료에 대한 반응이 부적절합니다. 부적절한 반응은 연구 전 28일 이상 AD를 사용한 후 우울 증상이 완화되지 않는 것으로 정의됩니다. 이 결정에는 약물 혈장 수준 측정을 통한 의사 내성 배제가 포함됩니다.
3. 1기 TRD는 하나의 주요 AD 클래스를 사용하여 1회 이상의 적절한 시험이 실패하는 것이 특징입니다. 주요 계열에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 및 사환계 항우울제(TCA), 모노아민 산화효소 억제제(MAOI) 및 비정형 항우울제가 있습니다.
4. II기 TRD는 주요 AD의 두 가지 별개 클래스의 실패를 특징으로 합니다. MADRS(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) 총점 ≥25가 추가 적격 기준으로 사용됩니다.

중요한 것은 약 30%의 환자만이 리튬 치료 4~6주 후에 혜택을 경험하지만, 반응하는 환자는 종종 상당한 완화를 경험한다는 것입니다. NVL에서는 2~4주 후에 리튬 요법의 효과를 평가하는 것이 좋습니다. 환자에게 효과가 없으면 리튬 투여를 중단해야 합니다. 그러나 임상 사용에서 권장되는 리튬 적용에 의한 상당한 이점에도 불구하고 TRD에서 리튬의 증가 전략은 리튬의 잠재적인 부작용에 대한 의사의 우려로 인해 임상 실습에서 한계에 직면해 있습니다. 따라서 TRD 환자를 도울 수 있는 상당한 잠재력에 대한 증거에도 불구하고 TRD에서 리튬 치료의 사용이 아직 충분히 활용되지 않을 위험이 있습니다. 치료 시작 전에 특정 TRD 환자의 리튬 효능을 나타내는 예측 도구가 있으면 정신과 의사가 리튬 치료를 추구하기로 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

결정 - 여기에 설명된 전향적 진단 연구는 리튬 치료 전 TRD의 심층적인 임상 및 생물학적 표현형이 TRD를 리튬에 대한 반응자와 비반응자로 분류하는 기초를 제공할 수 있는지 여부를 탐구하는 것을 목표로 합니다. 이 개념은 NIH가 확립한 연구 기준인 RDoC와 일치합니다.

다양한 연구에서 양극성 장애(BP)의 리튬 반응 예측 인자를 조사했습니다. 임상적으로 관찰된 리튬 반응성의 유전성을 고려하여 초기 접근법에는 유전적 마커 분석이 포함되었습니다. 리튬 예측 분야가 발전함에 따라 후속 조사에서는 리튬 반응과 관련된 후성유전적 마커 및 게놈 전반의 메틸화 데이터를 조사했습니다.

게놈 전체 연관 연구(GWAS)는 리튬(비)반응과 연관되어 있지만 풀링된 데이터세트에서 결론이 나지 않는 예측을 산출한 유전좌위를 식별했습니다. 그럼에도 불구하고 정신분열증 및 주요 우울증에 대한 다유전적 위험 점수와 불량한 리튬 반응을 연결하는 뒷받침하는 증거가 있었습니다. 유전학 뒤에 세로토닌 수용체와 수송체에 초점을 맞춘 최근 연구에서는 핵의학 영상 기술을 사용하여 반응자와 비반응자 사이의 차이를 탐구했습니다. 제한된 수의 연구만이 환자 세포의 비코딩 RNA 수준과 리튬에 대한 반응에 미치는 영향을 분석하는 데 중점을 두었습니다. 말초 유래 엑소좀에서 발견되는 마이크로RNA(miRNA) 수준에 초점을 맞춘 조사를 통해 귀중한 통찰력이 나올 수 있습니다. 다양한 신경 세포 유형에서 분비되는 엑소좀은 세포 간 의사소통과 신호 전달을 촉진합니다. 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력은 혈액 샘플링을 통한 분석을 가능하게 합니다. BD 바이오마커로서 세포외 소포로부터의 miRNA의 적용에 관한 초기 결과는 유망하지만, 리튬 반응에서 바이오마커의 공급원으로서 엑소좀에 대한 조사는 아직 대부분 미개척 상태로 남아 있습니다.

MDD에서 리튬 반응의 바이오마커 시그니처에 대한 연구가 있었지만, 이러한 연구는 지금까지 개인화된 치료 결정을 위한 알고리즘을 확립하지 못했습니다. 그러나 TRD에서 리튬 증가 뒤에 숨은 정확한 분자 메커니즘은 여전히 ​​집중적인 조사를 받고 있습니다.

대부분의 이전 연구는 개인의 임상적 또는 생물학적 지표에 초점을 맞추었으며 정신 질환 다양성의 일부만을 설명했을 가능성이 높습니다. 임상 및 다중 모드 반응 지표를 통합하면 복합 '예측 알고리즘'을 개발하고 새로운 인구 집단에 적용할 수 있는 후속 프로젝트에서 이를 테스트할 수 있습니다.

리튬 반응의 비특이적 분자 메커니즘과 임상적으로 관련된 분자 메커니즘 간의 구별은 임상 연구를 통해서만 접근하기에는 너무 얽혀 있습니다. 따라서 본 연구에서는 또한 임상적으로 깊이 분류된 TRD 환자의 하위 그룹을 계층화하고, 환자 유래 유도만능줄기세포(iPSC)를 생성하여 이를 iPSC 기반 기술로 전달하는 것을 목표로 합니다. 환자에게서 얻은 iPSC에서 파생된 신경생물학적 테스트 시스템을 활용하는 시험관 내 연구는 일반적인 정신 질환, 특히 리튬 반응 메커니즘에 대한 이해를 높이는 데 상당한 기여를 할 수 있습니다. 흥미롭게도 리튬에 대한 세포 반응은 임상 반응을 반영하여 양극성 장애의 중요한 신경생물학적 메커니즘을 나타냅니다. 여기서 목표는 리튬 반응이 TRD의 세포 수준에도 반영되는지 여부를 조사하고 다양한 유형의 TRD에서 활성화되는 특정 경로를 분석하는 것입니다. 또한 DECIDE의 iPSC 기반 부분은 TRD의 치료 반응 및 무반응 예측을 개선하기 위한 신경과학 기반 방법을 제공하기 위해 임상 및 iPSC 기반 표현형을 번역하는 것을 목표로 합니다.

통계 분석 개념:

통계 분석은 선형 및 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 개별 및 다중 마커 수준에서 수행됩니다. 클러스터링 방법과 같은 기계 학습 기술을 활용하여 생체특징을 생성합니다. 분석은 데이터 수집이 끝난 후에만 수행되는 것이 아닙니다. 중간 분석도 계획되어 있습니다.

연구 프로토콜:

기준선에서 연구 포함을 긍정적으로 평가한 후, 다음 검사가 후속적으로 수행됩니다. 리튬 치료 시작 후 정기적인 혈청 수준 모니터링이 이루어지며, 후속 조치 1은 효과적인 리튬 수준에 도달하는 시점으로 정의됩니다(목표 범위 0.6-0.8). mmol/L). 2주 후(추적 조사 2), 치료 반응을 포착하기 위해 MADRS 평가가 수행됩니다. 3~6주(추적 조사 3, 추적 조사 4, 추적 조사 5, 추적 조사 6) 동안 종료점 MADRS 반응(기준선 MADRS 총 점수 ≥50% 감소)이 달성되면 선택적 추가 검사 수행 될 것이다. 그렇지 않은 경우 선택적인 추가 시험은 6주차(후속 조사 6)에 실시됩니다. 치료 정신과 의사가 리튬 투여를 더 일찍 중단하기로 결정한 경우(무응답 또는 기타 사유로 인해) 해당 시점에 선택적인 추가 검사가 실시됩니다. 임상 치료팀이 항우울제 약물을 변경하기로 결정한 경우, 환자는 연구에서 탈퇴해야 합니다. 후속 조치 7은 반응/무반응의 초기 분류와 관계없이 포함된 모든 환자에 대해 52주 후에 실시됩니다.

임상적 특성:

임상 특성 분석에는 MDD 진단을 확인하기 위한 DSM-V에 따른 MINI 인터뷰가 포함됩니다. MINI 인터뷰는 전 세계적으로 가장 인정받고 광범위하게 사용되는 정신과 구조 진단 인터뷰입니다. 환자의 정신과 병력 및 약물 치료 병력에 관한 정보는 설계된 설문지를 사용하여 평가되며, 사회인구학적 정보 및 가족력도 추가로 평가됩니다.

생체 시료:

생체 샘플은 모든 참가자로부터 수집되어 RNA 분리, 단백질체학, 대사체학, 엑소솜, 유전형 분석, 메틸화, 약물 수준 및 PBMC 분리를 위한 생물체 생성에 사용됩니다.

다중 모드 MRI(mMRI):

mMRI에는 해부학적 기술, 기능적 MRI 측정 및 다양한 위치에서의 단일 복셀 양성자 MR 분광학이 포함됩니다.

뇌파검사(EEG):

연구에 모집된 모든 피험자는 리튬 치료 중 임상 루틴에서 권장되는 것과 똑같은 두피 전극이 포함된 표준화된 설정을 사용하여 약 20분 동안 디지털화된 EEG 기록을 받게 됩니다.

신경인지 평가(인지):

정신분열증에서의 인지 기능에 대한 표준화된 간략 평가(BACS) 배터리가 모든 환자에게 시행됩니다. BACS에는 MATRICS 신경인지 위원회(MATRICS Neurocognition Committee)가 임상 시험에 중요하다고 간주하는 4가지 인지 영역을 평가하는 6가지 작업이 포함되어 있습니다. 정신분열병 환자와 관련된 치료 저항성에 초점을 맞춘 다른 연구와의 비교를 위해 이 DECIDE 연구에서는 BACS도 사용할 것입니다. 이러한 영역은 처리 속도(슈퍼마켓 품목과 같은 범주 인스턴스의 언어 유창성, F 및 S 단어를 사용한 문자 유창성, 토큰 모터 작업, 기호 코딩), 추론 및 문제 해결(런던 타워 테스트), 언어 기억(목록 학습)입니다. ) 및 작업 메모리(숫자 배열). 또한 빠르고 포괄적인 신경인지 평가를 위해 널리 사용되는 MoCA(몬트리올 인지 평가)를 통해 평가를 강화합니다.