Dyp fenotyping for klinisk infererende respons ved behandlingsresistent depresjon (DECIDE)

DECIDE- Dyp fenotyping for klinisk konklusjonsrespons ved behandlingsresistent depresjon -Studie

Bakgrunn:

TRD er en form for alvorlig depressiv lidelse (MDD) typisk karakterisert ved en utilstrekkelig respons (delvis eller ingen respons) på førstelinjebehandling med antidepressiva (AD) av tilstrekkelig dose og varighet. Denne varianten av depresjon, vanlig i psykiatrien, rammer ca. 30-50 % av alle pasienter med depresjon og er fokus for denne DECIDE-studien. Ved behandling av TRD viser det seg å forsterke eksisterende antidepressiv farmakoterapi med litium å være et effektivt alternativ, anbefalt i den tyske nasjonale omsorgsretningslinjen. Den nøyaktige definisjonen av TRD i denne studien omfatter følgende kriterier og er basert på Bauer et al. 2013:

1. Bekreftelse av MDD-diagnose i henhold til DSM-V, verifisert gjennom Mini Neuropsychiatric Interview (MINI)-Interview.
2. Utilstrekkelig respons på behandlingen etter ≥4 uker med antidepressiv (AD) behandling. Utilstrekkelig respons er definert som å ikke oppnå remisjon fra depressive symptomer etter ≥28 dager med AD-bruk før studien. Denne bestemmelsen inkluderer utelukkelse av pseudo-resistens gjennom måling av medisinplasmanivåer.
3. Stage I TRD er preget av mislykket ≥1 adekvat studie med en hovedklasse av AD. Hovedklasser er selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI), serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere (SNRI), trisykliske og tetrasykliske antidepressiva (TCA), monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) og atypiske antidepressiva.
4. Stage II TRD er preget av svikt i to distinkte klasser av major AD. En Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) total poengsum på ≥25 fungerer som et ekstra kvalifiserende kriterium.

Viktigere, mens bare rundt 30 % av pasientene opplever fordeler etter 4 til 6 uker med litiumbehandling, opplever de som reagerer ofte betydelig lettelse. I NVL anbefales det å vurdere effektiviteten av litiumbehandling etter 2-4 uker. Hvis pasienten ikke har nytte, bør litium seponeres. Til tross for betydelige fordeler ved den anbefalte litiumapplikasjonen i klinisk bruk, står augmenteringsstrategien for litium i TRD overfor begrensninger i klinisk praksis på grunn av bekymringer fra leger om litiums potensielle bivirkninger. Derfor er det en risiko for at bruken av litiumbehandling ved TRD forblir underutnyttet til tross for bevis for dets betydelige potensial til å hjelpe pasienter med TRD. Å ha et prediktivt verktøy som indikerer litium-effekt hos spesifikke TRD-pasienter før terapistart kan hjelpe psykiatere med å bestemme seg for å fortsette litiumbehandling.

DECIDE - den her beskrevne prospektive diagnostiske studien tar sikte på å utforske om dyptgående klinisk og biologisk fenotyping av TRD før litiumbehandling kan gi grunnlaget for å klassifisere TRD i respondere og ikke-respondere på litium. Dette konseptet stemmer overens med RDoC, forskningskriteriene fastsatt av NIH.

Ulike studier har undersøkt prediktorer for litiumrespons ved bipolar lidelse (BP). Gitt den klinisk observerte arveligheten til litiumrespons, involverte innledende tilnærminger å analysere genetiske markører. Etter hvert som feltet for litiumprediksjon utviklet seg, fordypet påfølgende undersøkelser epigenetiske markører og genomomfattende metyleringsdata assosiert med litiumrespons.

Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) identifiserte genetiske loci som var assosiert med litium (ikke-)respons, men ga usikre spådommer i sammenslåtte datasett. Likevel var det støttende bevis som koblet polygene risikoscore for schizofreni og alvorlig depresjon til dårlig litiumrespons. Bak genetikk, en fersk studie, som fokuserte på serotonerge reseptorer og transportører, utforsket forskjeller mellom respondere og ikke-responderere ved bruk av nukleærmedisinske bildeteknikker. Bare et begrenset antall studier har fokusert på å analysere ikke-kodende RNA-nivåer i celler fra pasienter og deres innvirkning på responsen på litium. Verdifull innsikt kan oppstå fra undersøkelser som fokuserer på mikroRNA (miRNA) nivåer som finnes i perifert avledede eksosomer. Eksosomer, utskilt av forskjellige nevroncelletyper, letter intercellulær kommunikasjon og signalering. Deres kapasitet til å krysse blod-hjerne-barrieren tillater analyse gjennom blodprøvetaking. De første resultatene angående bruken av miRNA fra ekstracellulære vesikler som BD-biomarkører er lovende, men undersøkelsen av eksosomer som en kilde til biomarkører i litiumrespons forblir stort sett uutforsket.

Mens det har vært studier på biomarkørsignaturer av litiumresponser ved MDD, har disse studiene ikke etablert en algoritme for personlig tilpassede behandlingsbeslutninger så langt. Imidlertid er de nøyaktige molekylære mekanismene bak litiumforsterkning i TRD fortsatt under intensiv etterforskning.

De fleste tidligere studier har fokusert på individuelle kliniske eller biologiske markører, og forklarer sannsynligvis bare en brøkdel av psykisk sykdomsmangfold. Integrering av kliniske og multimodale responsmarkører kan muliggjøre utviklingen av en sammensatt "prediksjonsalgoritme" og testing av den i påfølgende prosjekter, egnet for nye populasjoner.

Differensieringen mellom uspesifikke og klinisk relevante molekylære mekanismer for litiumrespons er fortsatt for sammenvevd til å kunne nærmes kun gjennom kliniske studier. Derfor har denne studien i tillegg som mål å stratifisere en undergruppe av de dypt klinisk klassifiserte TRD-pasientene, generere pasientavledede induserte pluripotente stamceller (iPSCs), og videresende disse til iPSC-basert teknologi. In vitro-studier som bruker nevrobiologiske testsystemer hentet fra iPSC fra pasienter kan gi et betydelig bidrag til å fremme vår forståelse av psykiatrisykdommer generelt, og mekanismen for litiumrespons spesielt. Interessant nok speilet den cellulære responsen på litium den kliniske responsen, noe som indikerer betydelige nevrobiologiske mekanismer ved bipolar lidelse. Målet her er å undersøke om litiumrespons også reflekteres på cellulært nivå i TRD, og ​​å analysere de spesifikke banene som er aktive i ulike typer TRD. Dessuten har den iPSC-baserte delen av DECIDE som mål å oversette kliniske og iPSC-baserte fenotyper for å levere nevrovitenskapsbaserte metoder for å forbedre prediksjonen av behandlingsrespons og manglende respons i TRD.

Statistisk analysekonsept:

Den statistiske analysen utføres både på individ- og multimarkørnivå ved bruk av lineære og logistiske regresjonsmodeller. Maskinlæringsteknikker som klyngemetoder brukes til å lage biosignaturen. Analysene er ikke ment kun på slutten av datainnsamlingen; Det er også planlagt foreløpige analyser.

Studieprotokoll:

Etter positiv evaluering av studieinkludering ved baseline, skal følgende undersøkelser gjennomføres i etterkant. Etter oppstart av litiumbehandling skjer rutinemessig serumnivåovervåking, med oppfølging 1 definert som tidspunktet når et effektivt litiumnivå er oppnådd (målområde på 0,6-0,8) mmol/L). To uker senere (ved oppfølging 2) utføres MADRS-vurderinger for å fange opp terapirespons. Hvis, i løpet av uke 3-6 (Oppfølging 3, Oppfølging 4, Oppfølging 5, Oppfølging 6), oppnås endepunkt MADRS-responsen (≥50 % reduksjon i baseline MADRS totalscore), valgfrie tilleggsundersøkelser vil bli utført. Hvis ikke, vil de valgfrie tilleggsprøvene finne sted i uke 6 (Oppfølging 6). Hvis den behandlende psykiateren bestemmer seg for å seponere litium tidligere (på grunn av manglende respons eller andre årsaker), vil de valgfrie tilleggsundersøkelsene bli utført på det tidspunktet. Dersom det kliniske behandlingsteamet bestemmer seg for å endre den antidepressive medisinen, må pasienten trekkes fra studien. Oppfølging 7 vil finne sted etter 52 uker for alle inkluderte pasienter, uavhengig av initial klassifisering av respons/ikke-respons.

Klinisk karakterisering:

Den kliniske karakteriseringen inkluderer MINI-intervjuet i henhold til DSM-V for å bekrefte diagnosen MDD. MINI-intervjuet står som det globalt mest anerkjente og omfattende psykiatriske strukturerte diagnostiske intervjuet. Informasjon om pasienters psykiatriske historie og medisinhistorie vil bli evaluert ved hjelp av et utformet spørreskjema, sosiodemografisk informasjon og familiehistorie vil bli vurdert i tillegg.

Bioprøver:

Bioprøver vil bli samlet inn fra alle deltakere og brukt til generering av en biosinature, nemlig for RNA-isolering, Proteomics, Metabolomics, Exosomes, Genotyping, Metylering, medikamentnivåer og PBMC-isolering.

Multimodal MR (mMRI):

mMRI inkluderer anatomiske teknikker, funksjonelle MR-målinger og enkeltvoxel proton MR-spektroskopi på forskjellige steder.

Elektroencefalografi (EEG):

Alle forsøkspersoner som rekrutteres til studien vil gjennomgå digitaliserte EEG-opptak på ca. 20 minutter ved bruk av et standardisert oppsett med hodebunnselektroder nøyaktig slik det anbefales i klinisk rutine under litiumbehandling.

Nevrokognitiv vurdering (kognisjon):

Den standardiserte korte vurderingen av kognitiv funksjon ved schizofreni (BACS) batteri vil bli administrert til alle pasienter. BACS inkluderer seks oppgaver som evaluerer fire kognitive domener som anses som avgjørende for kliniske studier av MATRICS Neurocognition Committee. For å kunne sammenlignes med andre studier som fokuserer på behandlingsresistens som involverer schizofrene pasienter, vil denne DECIDE-studien også bruke BACS. Disse domenene er prosesseringshastighet (verbal flyt i kategoriforekomster som supermarkedsvarer, og bokstavflyt ved bruk av F- og S-ord, Token Motor Task, Symbol Coding), resonnement og problemløsning (Tower of London-test), verbal hukommelse (listelæring ), og arbeidsminne (siffersekvensering). I tillegg forbedrer vi vurderingen med den mye brukte Montreal Cognitive Assessment (MoCA) for en rask og omfattende nevrokognitiv evaluering.