Tiefenphänotypisierung zur klinischen Ableitung einer Reaktion bei behandlungsresistenter Depression (DECIDE)

DECIDE – Tiefgreifende Phänotypisierung zur klinischen Schlussfolgerung des Ansprechens bei behandlungsresistenter Depression – Studie

Hintergrund:

TRD ist eine Form der Major Depression (MDD), die typischerweise durch eine unzureichende Reaktion (teilweise oder keine Reaktion) auf eine Erstlinientherapie mit Antidepressiva (AD) in angemessener Dosis und Dauer gekennzeichnet ist. Diese in der Psychiatrie häufig vorkommende Variante der Depression betrifft etwa 30-50 % aller Patienten mit Depressionen und steht im Mittelpunkt der vorliegenden DECIDE-Studie. Bei der Behandlung von TRD erweist sich die Ergänzung der bestehenden antidepressiven Pharmakotherapie mit Lithium als wirksame Option, die in der deutschen Nationalen Versorgungsleitlinie empfohlen wird. Die genaue Definition von TRD in dieser Studie umfasst die folgenden Kriterien und basiert auf Bauer et al. 2013:

1. Bestätigung der MDD-Diagnose gemäß DSM-V, verifiziert durch das Mini Neuropsychiatric Interview (MINI)-Interview.
2. Unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung nach ≥4 Wochen Antidepressivum-Therapie (AD). Eine unzureichende Reaktion ist definiert als das Nichterreichen einer Remission der depressiven Symptome nach ≥28 Tagen AD-Einnahme vor der Studie. Diese Bestimmung umfasst den Ausschluss einer Pseudoresistenz durch Messung der Medikamentenplasmaspiegel.
3. Die TRD im Stadium I ist durch das Scheitern von ≥1 adäquaten Versuchen mit einer Hauptklasse von AD gekennzeichnet. Hauptklassen sind selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva (TCAs), Monoaminoxidasehemmer (MAOIs) und atypische Antidepressiva.
4. Die TRD im Stadium II ist durch das Versagen zweier unterschiedlicher Klassen schwerer AD gekennzeichnet. Als zusätzliches Qualifikationskriterium dient ein Gesamtscore der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) von ≥25.

Wichtig ist, dass während nur etwa 30 % der Patienten nach 4 bis 6 Wochen Lithiumbehandlung Vorteile verspüren, diejenigen, die darauf ansprechen, jedoch häufig eine deutliche Linderung verspüren. Im NVL wird empfohlen, die Wirksamkeit der Lithiumtherapie nach 2-4 Wochen zu beurteilen. Wenn der Patient keinen Nutzen davon hat, sollte Lithium abgesetzt werden. Trotz erheblicher Vorteile durch die empfohlene Lithiumanwendung im klinischen Einsatz stößt die Augmentationsstrategie von Lithium bei TRD jedoch in der klinischen Praxis auf Einschränkungen, da Ärzte Bedenken hinsichtlich der möglichen Nebenwirkungen von Lithium haben. Daher besteht das Risiko, dass der Einsatz der Lithiumbehandlung bei TRD weiterhin unzureichend genutzt wird, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass ihr erhebliches Potenzial zur Unterstützung von Patienten mit TRD besteht. Ein Vorhersagetool, das die Wirksamkeit von Lithium bei bestimmten TRD-Patienten vor Beginn der Therapie anzeigt, könnte Psychiatern bei der Entscheidung für eine Lithiumbehandlung helfen.

DECIDE – Die hier beschriebene prospektive Diagnosestudie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob eine eingehende klinische und biologische Phänotypisierung von TRD vor der Lithiumbehandlung die Grundlage für die Klassifizierung von TRD in Responder und Non-Responder auf Lithium bilden könnte. Dieses Konzept steht im Einklang mit dem RDoC, den vom NIH festgelegten Forschungskriterien.

In verschiedenen Studien wurden Prädiktoren für die Lithiumreaktion bei bipolarer Störung (BP) untersucht. Angesichts der klinisch beobachteten Erblichkeit der Lithiumreaktivität umfassten die ersten Ansätze die Analyse genetischer Marker. Als sich das Gebiet der Lithiumvorhersage weiterentwickelte, befassten sich nachfolgende Untersuchungen mit epigenetischen Markern und genomweiten Methylierungsdaten im Zusammenhang mit der Lithiumreaktion.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifizierten genetische Loci, die mit einer (Nicht-)Reaktion auf Lithium assoziiert waren, lieferten jedoch in gepoolten Datensätzen keine schlüssigen Vorhersagen. Dennoch gab es Belege dafür, dass die polygenen Risikoscores für Schizophrenie und schwere Depression mit einer schlechten Reaktion auf Lithium in Zusammenhang stehen. Hinter der Genetik stand eine aktuelle Studie, die sich auf serotonerge Rezeptoren und Transporter konzentrierte und mithilfe nuklearmedizinischer Bildgebungstechniken Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern untersuchte. Nur eine begrenzte Anzahl von Studien konzentrierte sich auf die Analyse der nichtkodierenden RNA-Spiegel in Zellen von Patienten und deren Einfluss auf die Reaktion auf Lithium. Wertvolle Erkenntnisse könnten sich aus Untersuchungen ergeben, die sich auf die microRNA (miRNA)-Spiegel konzentrieren, die in peripher abgeleiteten Exosomen gefunden werden. Exosomen, die von verschiedenen neuronalen Zelltypen abgesondert werden, erleichtern die interzelluläre Kommunikation und Signalübertragung. Ihre Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ermöglicht eine Analyse durch Blutentnahme. Erste Ergebnisse zur Verwendung von miRNAs aus extrazellulären Vesikeln als BD-Biomarker sind vielversprechend, die Untersuchung von Exosomen als Quelle von Biomarkern bei der Lithiumreaktion bleibt jedoch weitgehend unerforscht.

Zwar gibt es Studien zu Biomarker-Signaturen von Lithiumreaktionen bei MDD, diese Studien haben jedoch bisher keinen Algorithmus für personalisierte Behandlungsentscheidungen etabliert. Die genauen molekularen Mechanismen hinter der Lithiumverstärkung bei TRD werden jedoch noch intensiv untersucht.

Die meisten früheren Studien konzentrierten sich auf einzelne klinische oder biologische Marker und erklärten wahrscheinlich nur einen Bruchteil der Vielfalt psychischer Erkrankungen. Die Integration klinischer und multimodaler Reaktionsmarker könnte die Entwicklung eines zusammengesetzten „Vorhersagealgorithmus“ und dessen Erprobung in Folgeprojekten ermöglichen, der auf neue Populationen anwendbar ist.

Die Unterscheidung zwischen unspezifischen und klinisch relevanten molekularen Mechanismen der Lithiumreaktion ist nach wie vor zu eng verflochten, als dass sie allein durch klinische Studien angegangen werden könnte. Daher zielt diese Studie zusätzlich darauf ab, eine Untergruppe der klinisch tief klassifizierten TRD-Patienten zu stratifizieren, vom Patienten stammende induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) zu erzeugen und diese an iPSC-basierte Technologie weiterzuleiten. In-vitro-Studien mit neurobiologischen Testsystemen, die aus von Patienten gewonnenen iPSC abgeleitet sind, könnten einen wesentlichen Beitrag dazu leisten, unser Verständnis psychiatrischer Erkrankungen im Allgemeinen und des Mechanismus der Lithiumreaktion im Besonderen zu verbessern. Interessanterweise spiegelte die zelluläre Reaktion auf Lithium die klinische Reaktion wider, was auf signifikante neurobiologische Mechanismen bei bipolaren Störungen hinweist. Ziel ist es, zu untersuchen, ob sich die Lithiumreaktion bei TRD auch auf zellulärer Ebene widerspiegelt, und die spezifischen Signalwege zu analysieren, die bei verschiedenen TRD-Typen aktiv sind. Darüber hinaus zielt der iPSC-basierte Teil von DECIDE darauf ab, klinische und iPSC-basierte Phänotypen zu übersetzen, um neurowissenschaftliche Methoden bereitzustellen, um die Vorhersage des Ansprechens und Nichtansprechens auf die Behandlung bei TRD zu verbessern.

Statistisches Analysekonzept:

Die statistische Analyse erfolgt sowohl auf Einzel- als auch auf Multimarkerebene unter Verwendung linearer und logistischer Regressionsmodelle. Zur Erstellung der Biosignatur werden Techniken des maschinellen Lernens wie Clustering-Methoden eingesetzt. Die Analysen sollen nicht erst am Ende der Datenerhebung erfolgen; Zwischenanalysen sind ebenfalls geplant.

Studienprotokoll:

Nach positiver Evaluierung des Studieneinschlusses zu Studienbeginn sind im Anschluss folgende Untersuchungen durchzuführen. Nach Beginn der Lithiumtherapie erfolgt eine routinemäßige Überwachung des Serumspiegels, wobei Follow-up 1 als der Zeitpunkt definiert ist, an dem ein wirksamer Lithiumspiegel erreicht wird (Zielbereich 0,6–0,8). mmol/L). Zwei Wochen später (bei Follow-up 2) werden MADRS-Bewertungen durchgeführt, um das Ansprechen auf die Therapie zu erfassen. Wenn in den Wochen 3–6 (Follow-up 3, Follow-up 4, Follow-up 5, Follow-up 6) die Endpunkt-MADRS-Reaktion (≥50 % Reduzierung des MADRS-Gesamtscores zu Studienbeginn) erreicht wird, sind optionale zusätzliche Untersuchungen möglich wird durchgeführt. Falls nicht, finden die optionalen Zusatzprüfungen in der 6. Woche statt (Follow-up 6). Wenn der behandelnde Psychiater beschließt, Lithium früher abzusetzen (wegen fehlender Reaktion oder aus anderen Gründen), werden die optionalen Zusatzuntersuchungen zu diesem Zeitpunkt durchgeführt. Wenn das klinische Behandlungsteam beschließt, die Antidepressivum-Medikation zu ändern, muss der Patient aus der Studie ausgeschlossen werden. Follow-up 7 findet nach 52 Wochen für alle eingeschlossenen Patienten statt, unabhängig von der anfänglichen Klassifizierung von Ansprechen/Nicht-Ansprechen.

Klinische Charakterisierung:

Die klinische Charakterisierung umfasst das MINI-Interview nach DSM-V zur Bestätigung der Diagnose MDD. Das MINI-Interview gilt als das weltweit anerkannteste und am häufigsten eingesetzte psychiatrisch strukturierte Diagnoseinterview. Informationen zur psychiatrischen Vorgeschichte und Medikamentenanamnese des Patienten werden mithilfe eines gestalteten Fragebogens ausgewertet. Zusätzlich werden soziodemografische Informationen und die Familiengeschichte ausgewertet.

Bioproben:

Von allen Teilnehmern werden Bioproben gesammelt und für die Erstellung einer Biosinatur verwendet, und zwar für die RNA-Isolierung, Proteomik, Metabolomik, Exosomen, Genotypisierung, Methylierung, Arzneimittelspiegel und PBMC-Isolierung.

Multimodale MRT (mMRT):

Das mMRT umfasst anatomische Techniken, funktionelle MRT-Messungen und Einzelvoxel-Protonen-MR-Spektroskopie an verschiedenen Standorten.

Elektroenzephalographie (EEG):

Alle für die Studie rekrutierten Probanden werden digitalisierten EEG-Aufzeichnungen von etwa 20 Minuten unterzogen, wobei ein standardisierter Aufbau mit Kopfhautelektroden verwendet wird, genau wie es im klinischen Alltag während der Lithiumtherapie empfohlen wird.

Neurokognitive Beurteilung (Kognition):

Die standardisierte Batterie zur Kurzbewertung der kognitiven Funktion bei Schizophrenie (BACS) wird allen Patienten verabreicht. Das BACS umfasst sechs Aufgaben zur Bewertung von vier kognitiven Bereichen, die vom MATRICS Neurocognition Committee als entscheidend für klinische Studien erachtet werden. Aus Gründen der Vergleichbarkeit mit anderen Studien, die sich auf Behandlungsresistenz bei schizophrenen Patienten konzentrieren, wird in dieser DECIDE-Studie auch das BACS verwendet. Zu diesen Bereichen gehören die Verarbeitungsgeschwindigkeit (verbale Sprachkompetenz in Kategorieinstanzen wie Supermarktartikeln und Buchstabenkompetenz bei der Verwendung von F- und S-Wörtern, Token-Motor-Aufgabe, Symbolcodierung), Argumentation und Problemlösung (Tower of London-Test), verbales Gedächtnis (Listenlernen). ) und Arbeitsgedächtnis (Ziffernfolge). Darüber hinaus erweitern wir die Beurteilung um das weit verbreitete Montreal Cognitive Assessment (MoCA) für eine schnelle und umfassende neurokognitive Beurteilung.