Dyb fænotyping for klinisk udledning af respons ved behandlingsresistent depression (DECIDE)

DECIDE- Dyb fænotyping til klinisk udledning af respons i behandlingsresistent depression - Studie

Baggrund:

TRD er en form for svær depressiv lidelse (MDD), typisk karakteriseret ved en utilstrækkelig respons (delvis eller ingen respons) på førstelinjebehandling med antidepressiva (AD) af passende dosis og varighed. Denne variant af depression, som er almindelig i psykiatrien, rammer ca. 30-50% af alle patienter med depression og er i fokus for denne DECIDE-undersøgelse. Ved behandling af TRD viser det sig at udvide eksisterende antidepressiv farmakoterapi med lithium at være en effektiv mulighed, anbefalet i den tyske nationale plejevejledning. Den præcise definition af TRD i denne undersøgelse omfatter følgende kriterier og er baseret på Bauer et al. 2013:

1. Bekræftelse af MDD-diagnose i henhold til DSM-V, verificeret gennem Mini Neuropsychiatric Interview (MINI)-Interview.
2. Utilstrækkelig respons på behandlingen efter ≥4 ugers antidepressiv (AD) behandling. Utilstrækkelig respons er defineret som ikke opnåelse af remission fra depressive symptomer efter ≥28 dages brug af AD før undersøgelsen. Denne bestemmelse omfatter udelukkelse af pseudo-resistens gennem måling af medicinplasmaniveauer.
3. Trin I TRD er karakteriseret ved svigt af ≥1 tilstrækkeligt forsøg med en større klasse af AD. De vigtigste klasser er selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er), serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI'er), tricykliske og tetracykliske antidepressiva (TCA'er), monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) og atypiske antidepressiva.
4. Trin II TRD er karakteriseret ved svigt af to adskilte klasser af større AD. En Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) samlet score på ≥25 tjener som et yderligere kvalificerende kriterium.

Det er vigtigt, at mens kun omkring 30 % af patienterne oplever fordele efter 4 til 6 ugers lithiumbehandling, oplever de, der reagerer, ofte betydelig lindring. I NVL anbefales det at vurdere effektiviteten af ​​lithiumbehandling efter 2-4 uger. Hvis patienten ikke har gavn af det, bør lithium seponeres. På trods af væsentlige fordele ved den anbefalede lithiumanvendelse i klinisk brug, står augmentationsstrategien for lithium i TRD over for begrænsninger i klinisk praksis på grund af lægers bekymringer om lithiums potentielle bivirkninger. Derfor er der en risiko for, at brugen af ​​lithiumbehandling ved TRD forbliver underudnyttet på trods af beviser for dets betydelige potentiale til at hjælpe patienter med TRD. At have et prædiktivt værktøj, der indikerer lithium-effektivitet hos specifikke TRD-patienter før terapistart, kan hjælpe psykiatere med at beslutte at forfølge lithiumbehandling.

DECIDE - det her beskrevne prospektive diagnostiske studie har til formål at undersøge, om dybdegående klinisk og biologisk fænotypning af TRD før lithiumbehandling kunne danne grundlag for at klassificere TRD i respondere og ikke-respondere på lithium. Dette koncept stemmer overens med RDoC, forskningskriterierne fastsat af NIH.

Forskellige undersøgelser har undersøgt prædiktorer for lithiumrespons ved bipolar lidelse (BP). I betragtning af den klinisk observerede arvelighed af lithium-respons, involverede de første tilgange at analysere genetiske markører. Efterhånden som området for lithium-forudsigelse udviklede sig, dykkede efterfølgende undersøgelser ind i epigenetiske markører og genomomfattende methyleringsdata forbundet med lithiumrespons.

Genom-wide association studies (GWAS) identificerede genetiske loci, der var associeret med lithium (non-) respons, men gav uendelige forudsigelser i poolede datasæt. Alligevel var der støttende beviser, der forbinder polygene risikoscore for skizofreni og svær depression med dårlig lithium-respons. Bag genetik udforskede en nylig undersøgelse, der fokuserede på serotonerge receptorer og transportere, forskelle mellem respondere og ikke-respondere ved hjælp af nuklearmedicinske billeddannelsesteknikker. Kun et begrænset antal undersøgelser har fokuseret på at analysere ikke-kodende RNA-niveauer i celler fra patienter og deres indvirkning på responsen på lithium. Værdifuld indsigt kan opstå fra undersøgelser med fokus på mikroRNA (miRNA) niveauer fundet i perifert afledte exosomer. Exosomer, udskilt af forskellige neuronale celletyper, letter intercellulær kommunikation og signalering. Deres evne til at krydse blod-hjerne-barrieren giver mulighed for analyse gennem blodprøvetagning. De første resultater vedrørende anvendelsen af ​​miRNA'er fra ekstracellulære vesikler som BD-biomarkører er lovende, men undersøgelsen af ​​exosomer som en kilde til biomarkører i lithium-respons forbliver stort set uudforsket.

Mens der har været undersøgelser af biomarkørsignaturer af lithiumresponser i MDD, har disse undersøgelser ikke etableret en algoritme for personlig behandlingsbeslutninger indtil videre. Imidlertid er de præcise molekylære mekanismer bag lithiumforøgelse i TRD stadig under intensiv undersøgelse.

De fleste tidligere undersøgelser har fokuseret på individuelle kliniske eller biologiske markører, hvilket sandsynligvis kun forklarer en brøkdel af mental sygdoms mangfoldighed. Integrering af kliniske og multimodale responsmarkører kunne muliggøre udviklingen af ​​en sammensat 'forudsigelsesalgoritme' og afprøvning af den i efterfølgende projekter, der kan anvendes på nye populationer.

Differentieringen mellem ikke-specifikke og klinisk relevante molekylære mekanismer for lithium-respons forbliver for sammenflettet til kun at kunne nærmes gennem kliniske undersøgelser. Derfor sigter denne undersøgelse desuden på at stratificere en undergruppe af de dybt klinisk klassificerede TRD-patienter, generere patientafledte inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) og videresende disse til iPSC-baseret teknologi. In vitro undersøgelser, der anvender neurobiologiske testsystemer afledt af iPSC opnået fra patienter, kunne yde et væsentligt bidrag til at fremme vores forståelse af psykiatriske sygdomme generelt og mekanismen for lithiumrespons i særdeleshed. Interessant nok afspejlede det cellulære respons på lithium det kliniske respons, hvilket indikerer signifikante neurobiologiske mekanismer i bipolar lidelse. Målet her er at undersøge, om lithium-respons også afspejles på cellulært niveau i TRD, og ​​at analysere de specifikke veje, der er aktive i forskellige typer af TRD. Desuden sigter den iPSC-baserede del af DECIDE på at oversætte kliniske og iPSC-baserede fænotyper for at levere neurovidenskabsbaserede metoder til at forbedre forudsigelsen af ​​behandlingsrespons og manglende respons i TRD.

Statistisk analyse koncept:

Den statistiske analyse udføres på både individ- og multimarkørniveau ved brug af lineære og logistiske regressionsmodeller. Maskinlæringsteknikker såsom klyngemetoder bruges til at skabe biosignaturen. Analyserne er ikke udelukkende beregnet til slutningen af ​​dataindsamlingen; Der er også planlagt foreløbige analyser.

Undersøgelsesprotokol:

Efter positiv evaluering af undersøgelsens inklusion ved baseline, skal følgende undersøgelser udføres efterfølgende. Efter påbegyndelse af lithiumbehandling sker rutinemæssig overvågning af serumniveauet, med opfølgning 1 defineret som det tidspunkt, hvor et effektivt lithiumniveau opnås (målområde på 0,6-0,8) mmol/L). To uger senere (ved opfølgning 2) udføres MADRS-vurderinger for at fange terapirespons. Hvis der i uge 3-6 (opfølgning 3, opfølgning 4, opfølgning 5, opfølgning 6) opnås endepunktet MADRS-respons (≥50 % reduktion i baseline MADRS totalscore), valgfri yderligere undersøgelser vil blive gennemført. Hvis ikke, vil de valgfrie tillægsprøver finde sted i uge 6 (Opfølgning 6). Hvis den behandlende psykiater beslutter at seponere lithium tidligere (på grund af manglende respons eller andre årsager), vil de valgfrie yderligere undersøgelser blive gennemført på det tidspunkt. Hvis det kliniske behandlingsteam beslutter at ændre den antidepressive medicin, skal patienten trækkes ud af undersøgelsen. Opfølgning 7 vil finde sted efter 52 uger for alle inkluderede patienter, uafhængigt af indledende klassificering af respons/ikke-respons.

Klinisk karakterisering:

Den kliniske karakterisering inkluderer MINI-interviewet i henhold til DSM-V for at bekræfte diagnosen MDD. MINI-interviewet står som det globalt mest anerkendte og omfattende psykiatriske strukturerede diagnostiske interview. Information vedrørende patienters psykiatriske historie og medicinhistorie vil blive evalueret ved hjælp af et designet spørgeskema, sociodemografiske oplysninger og familiehistorie vil blive vurderet yderligere.

Bioprøver:

Bioprøver vil blive indsamlet fra alle deltagere og brugt til generering af en biosinature, nemlig til RNA-isolering, Proteomics, Metabolomics, Exosomes, Genotyping, Methylering, lægemiddelniveauer og PBMC-isolering.

Multimodal MR (mMRI):

mMRI omfatter anatomiske teknikker, funktionelle MR-målinger og enkelt voxel proton MR-spektroskopi på forskellige steder.

Elektroencefalografi (EEG):

Alle forsøgspersoner, der rekrutteres til undersøgelsen, vil gennemgå digitaliserede EEG-optagelser på omkring 20 minutter ved hjælp af et standardiseret opsætning med hovedbundselektroder nøjagtigt som det anbefales i klinisk rutine under Lithium-terapi.

Neurokognitiv vurdering (kognition):

Den standardiserede korte vurdering af kognitiv funktion i skizofreni (BACS) batteri vil blive administreret til alle patienter. BACS omfatter seks opgaver, der evaluerer fire kognitive domæner, der anses for afgørende for kliniske forsøg af MATRICS Neurocognition Committee. Af hensyn til sammenligneligheden med andre undersøgelser, der fokuserer på behandlingsresistens, der involverer skizofrene patienter, vil dette DECIDE-studie også bruge BACS. Disse domæner er behandlingshastighed (verbal flydende i kategoriforekomster såsom supermarkedsvarer, og bogstaver flydende ved brug af F- og S-ord, Token Motor Task, Symbol Coding), ræsonnement og problemløsning (Tower of London-test), verbal hukommelse (listeindlæring). ), og arbejdshukommelse (ciffersekvensering). Derudover forbedrer vi vurderingen med den udbredte Montreal Cognitive Assessment (MoCA) for en hurtig og omfattende neurokognitiv evaluering.