Fenotipagem Profunda para Inferir Resposta Clínica na Depressão Resistente ao Tratamento (DECIDE)

DECIDE- Fenotipagem profunda para inferir resposta clínica na depressão resistente ao tratamento -Estudo

Fundo:

TRD é uma forma de transtorno depressivo maior (TDM) tipicamente caracterizado por uma resposta inadequada (resposta parcial ou nenhuma) à terapia com antidepressivos (AD) de primeira linha em dose e duração adequadas. Esta variante da depressão, comum em psiquiatria, afeta aproximadamente 30-50% de todos os pacientes com depressão e é o foco do presente estudo DECIDE. No tratamento da DRT, aumentar a farmacoterapia antidepressiva existente com lítio revela-se uma opção eficaz, recomendada na diretriz nacional alemã de cuidados. A definição precisa de TRD neste estudo abrange os seguintes critérios e é baseada em Bauer et al. 2013:

1. Confirmação do diagnóstico de TDM segundo o DSM-V, verificado por meio da Mini Entrevista Neuropsiquiátrica (MINI)-Entrevista.
2. Resposta inadequada ao tratamento após ≥4 semanas de terapia antidepressiva (AD). A resposta inadequada é definida como não alcançar a remissão dos sintomas depressivos após ≥28 dias de uso de AD antes do estudo. Esta determinação inclui a exclusão de pseudo-resistência através da medição dos níveis plasmáticos de medicamentos.
3. A TRD em estágio I é caracterizada pela falha de ≥1 ensaio adequado usando uma classe principal de DA. As classes principais são inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (ADTs), inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) e antidepressivos atípicos.
4. O estágio II do TRD é caracterizado pelo fracasso de duas classes distintas de DA principal. Uma pontuação total da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) de ≥25 serve como um critério de qualificação adicional.

É importante ressaltar que, embora apenas cerca de 30% dos pacientes experimentem benefícios após 4 a 6 semanas de tratamento com lítio, aqueles que respondem geralmente experimentam um alívio significativo. Na NVL, recomenda-se avaliar a eficácia da terapia com lítio após 2 a 4 semanas. Se o paciente não se beneficiar, o lítio deve ser descontinuado. No entanto, apesar dos benefícios substanciais da aplicação recomendada de lítio no uso clínico, a estratégia de aumento do lítio na TRD enfrenta limitações na prática clínica devido às preocupações dos médicos sobre os potenciais efeitos colaterais do lítio. Portanto, existe o risco de que o uso do tratamento com lítio na DRT permaneça subexplorado, apesar das evidências do seu potencial significativo para ajudar pacientes com DRT. Ter uma ferramenta preditiva indicando a eficácia do lítio em pacientes específicos com TRD antes do início da terapia poderia ajudar os psiquiatras na decisão de prosseguir o tratamento com lítio.

DECIDE - o estudo diagnóstico prospectivo aqui descrito visa explorar se a fenotipagem clínica e biológica aprofundada do TRD antes do tratamento com lítio poderia fornecer a base para classificar o TRD em respondedores e não respondedores ao lítio. Este conceito está alinhado com o RDoC, os critérios de pesquisa estabelecidos pelo NIH.

Vários estudos investigaram preditores da resposta ao lítio no transtorno bipolar (TP). Dada a herdabilidade clinicamente observada da capacidade de resposta ao lítio, as abordagens iniciais envolveram a análise de marcadores genéticos. À medida que o campo da previsão do lítio evoluiu, investigações subsequentes investigaram marcadores epigenéticos e dados de metilação do genoma associados à resposta ao lítio.

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram loci genéticos que estavam associados à (não) resposta ao lítio, mas produziram previsões inconclusivas em conjuntos de dados agrupados. Ainda assim, havia evidências que ligavam as pontuações de risco poligénico para a esquizofrenia e a depressão grave à fraca resposta ao lítio. Por trás da genética, um estudo recente, focado em receptores e transportadores serotoninérgicos, explorou diferenças entre respondedores e não respondedores usando técnicas de imagem médica nuclear. Apenas um número limitado de estudos se concentrou na análise dos níveis de RNA não codificante em células de pacientes e no seu impacto na resposta ao lítio. Informações valiosas podem surgir de investigações focadas nos níveis de microRNA (miRNA) encontrados em exossomos derivados perifericamente. Os exossomos, secretados por diversos tipos de células neuronais, facilitam a comunicação e sinalização intercelular. Sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica permite a análise por meio de coleta de sangue. Os resultados iniciais relativos à aplicação de miRNAs de vesículas extracelulares como biomarcadores de BD são promissores, porém a investigação de exossomos como fonte de biomarcadores na resposta ao lítio permanece amplamente inexplorada.

Embora tenha havido estudos sobre assinaturas de biomarcadores de respostas ao lítio no TDM, esses estudos não estabeleceram um algoritmo para decisões de tratamento personalizadas até o momento. No entanto, os mecanismos moleculares precisos por trás do aumento do lítio no TRD ainda estão sob intensa investigação.

A maioria dos estudos anteriores concentrou-se em marcadores clínicos ou biológicos individuais, provavelmente explicando apenas uma fração da diversidade das doenças mentais. A integração de marcadores de resposta clínica e multimodal poderia permitir o desenvolvimento de um 'algoritmo de previsão' composto e o seu teste em projetos subsequentes, aplicável a novas populações.

A diferenciação entre mecanismos moleculares inespecíficos e clinicamente relevantes da resposta ao lítio permanece demasiado interligada para ser abordada apenas através de estudos clínicos. Portanto, além disso, este estudo visa estratificar um subgrupo de pacientes com TRD profundamente classificados clinicamente, gerar células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes (iPSCs) e encaminhá-las para tecnologia baseada em iPSC. Estudos in vitro utilizando sistemas de testes neurobiológicos derivados de iPSC obtidos de pacientes poderiam dar uma contribuição substancial para avançar nossa compreensão das doenças psiquiátricas em geral, e do mecanismo de resposta ao lítio em particular. Curiosamente, a resposta celular ao lítio refletiu a resposta clínica, indicando mecanismos neurobiológicos significativos no transtorno bipolar. O objetivo aqui é examinar se a resposta ao lítio também se reflete em nível celular na TRD e analisar as vias específicas ativas em diferentes tipos de TRD. Além disso, a parte do DECIDE baseada em iPSC visa traduzir fenótipos clínicos e baseados em iPSC, a fim de fornecer métodos baseados em neurociência para melhorar a previsão da resposta e não resposta ao tratamento no TRD.

Conceito de análise estatística:

A análise estatística é realizada tanto no nível individual quanto no nível multimarcador, utilizando modelos de regressão linear e logística. Técnicas de aprendizado de máquina, como métodos de agrupamento, são utilizadas para criar a bioassinatura. As análises não se destinam apenas ao final da coleta de dados; análises provisórias também estão planejadas.

Protocolo de estudo:

Após avaliação positiva da inclusão no estudo no início do estudo, os seguintes exames devem ser realizados posteriormente. Após o início da terapia com lítio, ocorre o monitoramento rotineiro do nível sérico, com o Acompanhamento 1 definido como o ponto no tempo em que um nível eficaz de lítio é alcançado (intervalo alvo de 0,6-0,8). mmol/L). Duas semanas depois (no Acompanhamento 2), as avaliações MADRS são realizadas para capturar a resposta à terapia. Se, durante as semanas 3-6 (Acompanhamento 3, Acompanhamento 4, Acompanhamento 5, Acompanhamento 6), a resposta final do MADRS (redução ≥50% na pontuação total do MADRS basal) for alcançada, exames adicionais opcionais serão realizadas. Caso contrário, os exames adicionais opcionais serão realizados na semana 6 (Acompanhamento 6). Se o psiquiatra responsável pelo tratamento decidir descontinuar o lítio mais cedo (devido à não resposta ou outros motivos), os exames adicionais opcionais serão realizados nesse momento. Caso a equipe de tratamento clínico decida alterar a medicação antidepressiva, o paciente deverá ser retirado do estudo. O acompanhamento 7 ocorrerá após 52 semanas para todos os pacientes incluídos, independente da classificação inicial de resposta/não resposta.

Caracterização clínica:

A caracterização clínica inclui a MINI Entrevista segundo o DSM-V para confirmação do diagnóstico de TDM. A entrevista MINI se destaca como a entrevista diagnóstica estruturada psiquiátrica mais reconhecida e amplamente utilizada em todo o mundo. As informações sobre o histórico psiquiátrico e o histórico de medicação dos pacientes serão avaliadas por meio de um questionário elaborado, as informações sociodemográficas e o histórico familiar serão avaliados adicionalmente.

Bioamostras:

Bioamostras serão coletadas de todos os participantes e utilizadas para a geração de uma biosinatura, nomeadamente para isolamento de RNA, Proteômica, Metabolômica, Exossomos, Genotipagem, Metilação, níveis de drogas e isolamento de PBMC.

RM multimodal (mMRI):

A ressonância magnética inclui técnicas anatômicas, medições funcionais de ressonância magnética e espectroscopia de ressonância magnética de prótons de voxel único em diferentes locais.

Eletroencefalografia (EEG):

Todos os indivíduos recrutados para o estudo serão submetidos a registros EEG digitalizados de cerca de 20 minutos usando uma configuração padronizada com eletrodos de couro cabeludo exatamente como é recomendado na rotina clínica durante a terapia com lítio.

Avaliação neurocognitiva (Cognição):

A bateria padronizada de avaliação breve da função cognitiva na esquizofrenia (BACS) será administrada a todos os pacientes. O BACS inclui seis tarefas que avaliam quatro domínios cognitivos considerados cruciais para ensaios clínicos pelo Comitê de Neurocognição MATRICS. Para fins de comparabilidade com outros estudos que enfocam a resistência ao tratamento envolvendo pacientes esquizofrênicos, este Estudo DECIDE também utilizará o BACS. Esses domínios são velocidade de processamento (fluência verbal em instâncias de categorias, como itens de supermercado, e fluência de letras usando palavras F e S, tarefa motora de token, codificação de símbolos), raciocínio e resolução de problemas (teste da Torre de Londres), memória verbal (aprendizagem de lista ) e memória de trabalho (sequenciamento de dígitos). Além disso, aprimoramos a avaliação com a amplamente utilizada Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) para uma avaliação neurocognitiva rápida e abrangente.