治療抵抗性うつ病における臨床反応を推測するための詳細な表現型解析 (DECIDE)

DECIDE - 治療抵抗性うつ病における臨床推測反応の詳細な表現型解析 - 研究

背景：

TRD は大うつ病性障害 (MDD) の一種で、通常、適切な用量と期間の第一選択の抗うつ薬 (AD) 療法に対する不十分な反応 (部分的または無反応) を特徴とします。 この変形型のうつ病は精神医学で一般的であり、すべてのうつ病患者の約 30 ～ 50% が罹患しており、これが現在の DECIDE 研究の焦点となっています。 TRD の治療においては、既存の抗うつ薬による薬物療法をリチウムで補強することが効果的な選択肢であることが証明されており、ドイツの国家治療ガイドラインでも推奨されています。 この研究における TRD の正確な定義には次の基準が含まれており、Bauer et al. に基づいています。 2013年:

1. DSM-V に基づく MDD 診断の確認。ミニ精神神経面接 (MINI) 面接を通じて検証されます。
2. 4週間以上の抗うつ薬（AD）治療後の治療に対する反応が不十分。 不十分な反応は、研究前に 28 日以上の AD 使用後に抑うつ症状の寛解が達成されないこととして定義されます。 この決定には、薬剤の血漿レベルの測定による疑似耐性の除外が含まれます。
3. ステージ I TRD は、1 つの主要なクラスの AD を使用した 1 つ以上の適切な試験が失敗したことを特徴とします。 主なクラスは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (SNRI)、三環系および四環系抗うつ薬 (TCA)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤 (MAOI)、および非定型抗うつ薬です。
4. ステージ II TRD は、2 つの異なるクラスの主要な AD の不全によって特徴付けられます。 モンゴメリー・アスベルグうつ病評価スケール (MADRS) の合計スコアが 25 以上であると、追加の適格基準として機能します。

重要なのは、4～6週間のリチウム治療後に効果を実感できる患者はわずか約30％だが、効果を実感した患者は多くの場合、大幅な軽減を経験していることである。 NVL では、2 ～ 4 週間後にリチウム療法の有効性を評価することが推奨されています。 患者に利益が得られない場合は、リチウムの投与を中止する必要があります。 しかし、臨床使用において推奨されているリチウムの適用による大きな利点にもかかわらず、TRDにおけるリチウムの増強戦略は、リチウムの潜在的な副作用に対する医師の懸念により、臨床現場では限界に直面している。 したがって、TRD 患者を助ける大きな可能性を示す証拠があるにもかかわらず、TRD におけるリチウム治療の使用が依然として十分に活用されていないリスクがあります。 治療開始前に特定の TRD 患者におけるリチウムの有効性を示す予測ツールがあれば、精神科医がリチウム治療を進めるかどうかを決定するのに役立つ可能性があります。

決定 - ここで説明する前向き診断研究は、リチウム治療前の TRD の詳細な臨床的および生物学的表現型解析が、TRD をリチウムに対する反応者と非反応者に分類する基礎を提供できるかどうかを探ることを目的としています。 この概念は、NIH によって確立された研究基準である RDoC と一致しています。

双極性障害 (BP) におけるリチウム反応の予測因子をさまざまな研究が調査しています。 臨床的に観察されたリチウム反応性の遺伝性を考慮すると、最初のアプローチには遺伝マーカーの分析が含まれていました。 リチウム予測の分野が発展するにつれて、その後の研究では、リチウム応答に関連するエピジェネティック マーカーとゲノム全体のメチル化データが詳しく調査されました。

ゲノムワイド関連研究 (GWAS) により、リチウム (非) 反応に関連する遺伝子座が特定されましたが、プールされたデータセットでは決定的な予測が得られませんでした。 それでも、統合失調症や大うつ病の多遺伝子リスクスコアとリチウム反応不良を結び付ける裏付けとなる証拠はあった。 遺伝学の背後にある最近の研究では、セロトニン作動性受容体とトランスポーターに焦点を当て、核医学画像技術を使用して応答者と非応答者の違いを調査しました。 限られた数の研究のみが、患者の細胞内の非コード RNA レベルとリチウムに対する反応への影響の分析に焦点を当てています。 末梢由来のエキソソームに含まれるマイクロRNA (miRNA) レベルに焦点を当てた研究から、貴重な洞察が得られる可能性があります。 エクソソームは、さまざまな種類の神経細胞によって分泌され、細胞間のコミュニケーションとシグナル伝達を促進します。 血液脳関門を通過する能力により、血液サンプリングによる分析が可能になります。 細胞外小胞由来の miRNA を BD バイオマーカーとして応用することに関する初期結果は有望ですが、リチウム応答におけるバイオマーカー源としてのエキソソームの研究はほとんど解明されていないままです。

MDD におけるリチウム反応のバイオマーカー シグネチャに関する研究はこれまでに行われていますが、これらの研究はこれまでのところ、個別化された治療決定のためのアルゴリズムを確立していません。 ただし、TRD におけるリチウム増加の背後にある正確な分子メカニズムは依然として集中的な研究中です。

これまでの研究のほとんどは、個々の臨床マーカーまたは生物学的マーカーに焦点を当てており、おそらく精神疾患の多様性の一部しか説明していません。 臨床反応マーカーと多峰性反応マーカーを統合すると、新しい集団に適用できる複合「予測アルゴリズム」の開発と、その後のプロジェクトでのそのテストが可能になる可能性があります。

リチウム応答の非特異的分子機構と臨床的に関連する分子機構との区別は、依然として複雑に絡み合っているため、臨床研究のみを通じてアプローチすることはできません。 したがって、さらに、この研究は、臨床的に深く分類されたTRD患者のサブグループを層別化し、患者由来の人工多能性幹細胞（iPSC）を生成し、これらをiPSCベースの技術に転送することを目的としています。 患者から得た iPSC に由来する神経生物学的検査システムを利用した in vitro 研究は、精神疾患全般、特にリチウム応答のメカニズムの理解を進めるのに大きく貢献する可能性があります。 興味深いことに、リチウムに対する細胞反応は臨床反応を反映しており、双極性障害における重要な神経生物学的メカニズムを示しています。 ここでの目的は、リチウム応答が TRD の細胞レベルにも反映されているかどうかを調べ、さまざまなタイプの TRD で活性な特定の経路を分析することです。 さらに、DECIDE の iPSC ベースの部分は、TRD における治療反応と非反応の予測を改善する神経科学に基づいた方法を提供するために、臨床表現型と iPSC ベースの表現型を翻訳することを目的としています。

統計分析の概念:

統計分析は、線形回帰モデルとロジスティック回帰モデルを使用して、個別マーカー レベルと複数マーカー レベルの両方で実行されます。 バイオシグネチャの作成には、クラスタリング手法などの機械学習技術が利用されます。 分析はデータ収集の終了のみを目的としたものではありません。中間解析も計画されている。

研究プロトコル:

ベースラインで研究への参加が肯定的に評価された後、次の検査が引き続き実施されます。 リチウム療法の開始後、定期的な血清レベルのモニタリングが行われ、フォローアップ 1 は有効リチウム レベル (目標範囲 0.6 ～ 0.8) に達した時点と定義されます。 ミリモル/L）。 2 週間後 (フォローアップ 2)、治療効果を把握するために MADRS 評価が実施されます。 3～6週目（フォローアップ3、フォローアップ4、フォローアップ5、フォローアップ6）の間に、エンドポイントのMADRS反応（ベースラインMADRS合計スコアの50％以上の減少）が達成された場合、オプションの追加検査実施されます。 そうでない場合は、オプションの追加検査が第 6 週に行われます (フォローアップ 6)。 担当精神科医が（無反応またはその他の理由により）リチウムの投与を早期に中止することを決定した場合、その時点でオプションの追加検査が実施されます。 臨床治療チームが抗うつ薬の変更を決定した場合、患者は研究から撤退しなければなりません。 フォローアップ 7 は、反応/非反応の最初の分類とは関係なく、対象となるすべての患者に対して 52 週間後に行われます。

臨床的特徴付け:

臨床的特徴付けには、MDD の診断を確認するための DSM-V に基づく MINI 面接が含まれます。 MINI 面接は、世界で最も認知され、広く採用されている精神科構造化診断面接です。 患者の精神病歴および薬歴に関する情報は、設計されたアンケートを使用して評価され、社会人口学的情報および家族歴も追加的に評価されます。

生体サンプル:

生体サンプルはすべての参加者から収集され、バイオシネチャーの生成、つまり RNA 単離、プロテオミクス、メタボロミクス、エクソソーム、ジェノタイピング、メチル化、薬物レベル、および PBMC 単離に使用されます。

マルチモーダル MRI (mMRI):

mMRI には、解剖学的手法、機能的 MRI 測定、およびさまざまな場所での単一ボクセル陽子 MR 分光法が含まれます。

脳波検査 (EEG):

研究に参加した被験者全員は、リチウム治療中の臨床ルーチンで推奨されているとおり、頭皮電極を備えた標準化されたセットアップを使用して、約20分間のデジタル化された脳波記録を受けます。

神経認知的評価 (認知):

標準化された統合失調症認知機能簡易評価（BACS）バッテリーがすべての患者に実施されます。 BACS には、MATRICS 神経認知委員会によって臨床試験に重要とみなされる 4 つの認知ドメインを評価する 6 つのタスクが含まれています。 統合失調症患者を対象とした治療抵抗性に焦点を当てた他の研究との比較を目的として、この DECIDE 研究では BACS も使用します。 これらの領域は、処理速度 (スーパーマーケットの商品などのカテゴリインスタンスでの言語の流暢さ、および F および S ワードを使用した文字の流暢さ、トークンモータータスク、シンボルコーディング)、推論と問題解決 (ロンドン塔テスト)、言語記憶 (リスト学習) です。 ）、および作業記憶（数字の順序付け）。 さらに、迅速かつ包括的な神経認知評価のために、広く使用されているモントリオール認知評価 (MoCA) を使用して評価を強化します。