Syvä fenotyypitys kliinisen päättelevän vasteen saamiseksi hoidossa kestävässä masennuksessa (DECIDE)

DECIDE- Syvä fenotyypitys kliiniseen päätelmävasteeseen hoitoresistentissä masennuksessa - Tutkimus

Tausta:

TRD on vakavan masennushäiriön (MDD) muoto, jolle on tyypillisesti tunnusomaista riittämätön vaste (osittainen tai ei vastetta) ensilinjan masennuslääkehoitoon (AD) riittävän annoksen ja keston aikana. Tämä psykiatriassa yleinen masennuksen variantti vaikuttaa noin 30-50 %:iin kaikista masennuspotilaista ja on tämän DECIDE-tutkimuksen painopiste. TRD:n hoidossa nykyisen masennuslääkehoidon tehostaminen litiumilla osoittautuu tehokkaaksi vaihtoehdoksi, jota suositellaan Saksan kansallisessa hoitoohjeessa. TRD:n tarkka määritelmä tässä tutkimuksessa kattaa seuraavat kriteerit ja perustuu Bauer et ai. 2013:

1. MDD-diagnoosin vahvistus DSM-V:n mukaan, vahvistettu Mini Neuropsychiatric Interview (MINI) -haastattelulla.
2. Riittämätön vaste hoitoon ≥ 4 viikon masennuslääkehoidon (AD) jälkeen. Riittämättömäksi vasteeksi määritellään se, että masennusoireiden remissiota ei saavuteta ≥ 28 päivän AD-käytön jälkeen ennen tutkimusta. Tämä määritys sisältää näennäisresistenssin poissulkemisen lääkeplasman pitoisuuksien mittaamisen avulla.
3. Vaiheen I TRD:lle on tunnusomaista ≥1 riittävän tutkimuksen epäonnistuminen käyttämällä yhtä pääasiallista AD-luokkaa. Tärkeimmät ryhmät ovat selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI), serotoniinin ja norepinefriinin takaisinoton estäjät (SNRI), trisykliset ja tetrasykliset masennuslääkkeet (TCA), monoamiinioksidaasin estäjät (MAOI) ja epätyypilliset masennuslääkkeet.
4. Vaiheen II TRD:lle on tunnusomaista kahden erillisen suuren AD-luokan epäonnistuminen. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) -kokonaispistemäärä ≥25 toimii lisäkelpoisuuskriteerinä.

Tärkeää on, että vaikka vain noin 30 % potilaista kokee hyötyä 4–6 viikon litiumhoidon jälkeen, ne, jotka reagoivat, kokevat usein merkittävää helpotusta. NVL:ssä on suositeltavaa arvioida litiumhoidon tehokkuus 2-4 viikon kuluttua. Jos potilas ei hyödy, litiumhoito tulee lopettaa. Huolimatta kliinisessä käytössä suositellun litiumin käytön merkittävistä eduista, litiumin lisäysstrategia TRD:ssä kohtaa kliinisessä käytännössä rajoituksia, koska lääkärit ovat huolissaan litiumin mahdollisista sivuvaikutuksista. Siksi on olemassa riski, että litiumhoidon käyttöä TRD:ssä ei hyödynnetä riittävästi, vaikka on todisteita sen merkittävästä potentiaalista auttaa TRD-potilaita. Ennustava työkalu, joka osoittaa litiumin tehokkuuden tietyillä TRD-potilailla ennen hoidon aloittamista, voisi auttaa psykiatreja päättämään litiumhoidon jatkamisesta.

DECIDE – tässä kuvatun prospektiivisen diagnostisen tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, voisiko TRD:n syvällinen kliininen ja biologinen fenotyyppimääritys ennen litiumhoitoa tarjota perustan TRD:n luokittelulle litiumiin reagoiviin ja ei-reagoiviin. Tämä konsepti on linjassa RDoC:n, NIH:n määrittelemien tutkimuskriteerien kanssa.

Useat tutkimukset ovat tutkineet litiumvasteen ennustajia kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (BP). Kun otetaan huomioon kliinisesti havaittu litiumherkkyyden periytyvyys, alkuperäiset lähestymistavat sisälsivät geneettisten markkerien analysoinnin. Litiumin ennustamisen alan kehittyessä myöhemmät tutkimukset syventyivät epigeneettisiin markkereihin ja genominlaajuisiin metylaatiotietoihin, jotka liittyvät litiumvasteeseen.

Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) tunnistivat geneettisiä lokuksia, jotka liittyivät litiumvasteeseen (ei-) mutta tuottivat epäselviä ennusteita yhdistetyissä tietoaineistoissa. Silti oli olemassa todisteita, jotka yhdistävät skitsofrenian ja vakavan masennuksen polygeeniset riskipisteet huonoon litiumvasteeseen. Genetiikan takana hiljattain tehty tutkimus, joka keskittyi serotonergisiin reseptoreihin ja kuljettajiin, tutki eroja reagoivien ja ei-reagoivien välillä käyttämällä ydinlääketieteellisiä kuvantamistekniikoita. Vain rajoitettu määrä tutkimuksia on keskittynyt analysoimaan koodaamattomia RNA-tasoja potilaiden soluissa ja niiden vaikutusta litiumvasteeseen. Arvokkaita oivalluksia voi saada tutkimuksista, jotka keskittyvät perifeerisesti johdetuista eksosomeista löytyviin mikroRNA- (miRNA) tasoihin. Erilaisten hermosolutyyppien erittämät eksosomit helpottavat solujen välistä viestintää ja signalointia. Niiden kyky läpäistä veri-aivoeste mahdollistaa analyysin verinäytteiden avulla. Alustavat tulokset ekstrasellulaarisista rakkuloista peräisin olevien miRNA:iden käyttämisestä BD-biomarkkereina ovat lupaavia, mutta eksosomien tutkiminen biomarkkerien lähteenä litiumvasteessa on edelleen suurelta osin tutkimatta.

Vaikka MDD:ssä on tehty tutkimuksia litiumvasteiden biomarkkereista, nämä tutkimukset eivät ole toistaiseksi luoneet algoritmia yksilöllisille hoitopäätöksille. TRD:n litiumin lisäyksen takana olevat tarkat molekyylimekanismit ovat kuitenkin edelleen intensiivisen tutkimuksen kohteena.

Useimmat aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet yksittäisiin kliinisiin tai biologisiin markkereihin, jotka todennäköisesti selittävät vain murto-osan mielenterveyssairauksien monimuotoisuudesta. Kliinisten ja multimodaalisten vastemarkkerien integrointi voisi mahdollistaa yhdistetyn "ennustusalgoritmin" kehittämisen ja sen testaamisen myöhemmissä hankkeissa, joita voidaan soveltaa uusiin populaatioihin.

Litiumvasteen epäspesifisten ja kliinisesti merkityksellisten molekyylimekanismien välinen ero on edelleen liian kietoutunut, jotta sitä voitaisiin tarkastella pelkästään kliinisten tutkimusten kautta. Tämän vuoksi tämän tutkimuksen tavoitteena on lisäksi osittaa alaryhmä syvästi kliinisesti luokiteltuja TRD-potilaita, tuottaa potilasperäisiä indusoituja pluripotentteja kantasoluja (iPSC) ja välittää ne iPSC-pohjaiseen teknologiaan. In vitro -tutkimukset, joissa hyödynnetään potilaiden iPSC:stä johdettuja neurobiologisia testijärjestelmiä, voivat edistää merkittävästi ymmärrystämme psykiatrisista sairauksista yleensä ja erityisesti litiumvasteen mekanismista. Mielenkiintoista on, että solujen vaste litiumille heijasti kliinistä vastetta, mikä osoittaa merkittäviä neurobiologisia mekanismeja kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä. Tavoitteena on tässä tutkia, näkyykö litiumvaste myös solutasolla TRD:ssä, ja analysoida spesifisiä reittejä, jotka ovat aktiivisia erilaisissa TRD-tyypeissä. Lisäksi DECIDEn iPSC-pohjainen osa pyrkii kääntämään kliinisiä ja iPSC-pohjaisia ​​fenotyyppejä, jotta voidaan tarjota neurotieteeseen perustuvia menetelmiä parantaakseen hoitovasteen ja vasteen puuttumisen ennustamista TRD:ssä.

Tilastollisen analyysin käsite:

Tilastollinen analyysi suoritetaan sekä yksilö- että monimerkkitasolla käyttäen lineaarisia ja logistisia regressiomalleja. Biosignatuurin luomiseen käytetään koneoppimistekniikoita, kuten klusterointimenetelmiä. Analyyseja ei ole tarkoitettu ainoastaan ​​tiedonkeruun lopussa; Suunnitteilla on myös välianalyysit.

Tutkimusprotokolla:

Sen jälkeen, kun tutkimukseen osallistuminen on arvioitu myönteisesti lähtötilanteessa, seuraavat tutkimukset on suoritettava myöhemmin. Litiumhoidon aloittamisen jälkeen seerumipitoisuutta seurataan rutiininomaisesti, ja seuranta 1 määritellään ajankohdaksi, jolloin tehokas litiumtaso saavutetaan (tavoitealue 0,6-0,8). mmol/l). Kaksi viikkoa myöhemmin (seurantavaiheessa 2) suoritetaan MADRS-arvioinnit hoitovasteen havaitsemiseksi. Jos viikkojen 3–6 aikana (seuranta 3, seuranta 4, seuranta 5, seuranta 6) saavutetaan päätepisteen MADRS-vaste (≥50 %:n lasku lähtötason MADRS-kokonaispisteissä), valinnaiset lisätutkimukset suoritetaan. Jos ei, valinnaiset lisätutkimukset järjestetään viikolla 6 (Seuranta 6). Jos hoitava psykiatri päättää lopettaa litiumin käytön aikaisemmin (vasteen puuttumisen tai muun syyn vuoksi), valinnaiset lisätutkimukset suoritetaan tuona ajankohtana. Jos kliininen hoitoryhmä päättää vaihtaa masennuslääkettä, potilas on poistettava tutkimuksesta. Seuranta 7 suoritetaan 52 viikon kuluttua kaikille mukana oleville potilaille riippumatta alkuperäisestä vasteen/ei vasteen luokittelusta.

Kliininen luonnehdinta:

Kliininen kuvaus sisältää DSM-V:n mukaisen MINI-haastattelun MDD-diagnoosin vahvistamiseksi. MINI-haastattelu on maailmanlaajuisesti tunnetuin ja laajimmin käytetty psykiatrinen strukturoitu diagnostinen haastattelu. Potilaiden psykiatrista historiaa ja lääkityshistoriaa koskevat tiedot arvioidaan suunnitellun kyselylomakkeen avulla, lisäksi arvioidaan sosiodemografisia tietoja ja sukuhistoriaa.

Bionäytteet:

Kaikilta osallistujilta kerätään bionäytteitä ja niitä käytetään biosinaturin luomiseen, nimittäin RNA:n eristykseen, proteomiikkaan, aineenvaihduntaan, eksosomeihin, genotyypitykseen, metylaatioon, lääketasoihin ja PBMC-eristykseen.

Multimodaalinen MRI (mMRI):

mMRI sisältää anatomisia tekniikoita, toiminnallisia MRI-mittauksia ja yhden vokseliprotonin MR-spektroskopiaa eri paikoissa.

Elektroenkefalografia (EEG):

Kaikille tutkimukseen rekrytoiduille koehenkilöille tehdään noin 20 minuutin digitoidut EEG-tallenteet käyttäen standardoitua kokoonpanoa päänahan elektrodeilla täsmälleen siten kuin kliinisissä rutiineissa litiumhoidon aikana suositellaan.

Neurokognitiivinen arviointi (kognitio):

Kaikille potilaille annetaan standardoitu lyhyt kognitiivisten toimintojen arviointi skitsofreniassa (BACS). BACS sisältää kuusi tehtävää, jotka arvioivat neljää kognitiivista aluetta, joita MATRICSin neurokognitiokomitea pitää kliinisissä tutkimuksissa ratkaisevana. Vertailukelpoisuuden vuoksi muihin tutkimuksiin, joissa keskitytään skitsofreniapotilaiden hoitoresistenssiin, tässä DECIDE-tutkimuksessa käytetään myös BACS:ää. Näitä alueita ovat prosessointinopeus (sanallinen sujuvuus luokkatapauksissa, kuten supermarket-tuotteet, ja kirjainten sujuvuus F- ja S-sanoilla, Token Motor Task, Symbol Coding), päättely ja ongelmanratkaisu (Lontoon tornin testi), sanallinen muisti (luettelooppiminen) ) ja työmuisti (numerojärjestys). Lisäksi parannamme arviointia laajasti käytetyllä Montreal Cognitive Assessment (MoCA) -arvioinnilla nopeaa ja kattavaa neurokognitiivista arviointia varten.