Djup fenotypning för kliniskt slutande svar vid behandlingsresistent depression (DECIDE)

DECIDE - Djup fenotypning för kliniskt slutande svar vid behandlingsresistent depression - Studie

Bakgrund:

TRD är en form av egentlig depression (MDD) som typiskt kännetecknas av ett otillräckligt svar (partiellt eller inget svar) på förstahandsbehandling med antidepressiva medel (AD) av adekvat dos och varaktighet. Denna variant av depression, vanlig inom psykiatrin, drabbar cirka 30-50% av alla patienter med depression och är i fokus för denna DECIDE-studie. Vid behandling av TRD visar det sig att utöka befintlig antidepressiv farmakoterapi med litium vara ett effektivt alternativ, rekommenderat i den tyska nationella vårdriktlinjen. Den exakta definitionen av TRD i denna studie omfattar följande kriterier och är baserad på Bauer et al. 2013:

1. Bekräftelse av MDD-diagnos enligt DSM-V, verifierad genom Mini Neuropsychiatric Interview (MINI)-Interview.
2. Otillräckligt svar på behandlingen efter ≥4 veckors antidepressiv (AD) behandling. Otillräckligt svar definieras som att man inte uppnår remission från depressiva symtom efter ≥28 dagars användning av AD före studien. Denna bestämning inkluderar uteslutning av pseudo-resistens genom mätning av läkemedelsplasmanivåer.
3. Steg I TRD kännetecknas av att ≥1 adekvat studie misslyckats med användning av en huvudklass av AD. Huvudklasser är selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska och tetracykliska antidepressiva medel (TCA), monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) och atypiska antidepressiva medel.
4. Steg II TRD kännetecknas av misslyckandet av två distinkta klasser av major AD. En Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) totalpoäng på ≥25 fungerar som ett ytterligare kvalificeringskriterium.

Viktigt är att medan endast cirka 30 % av patienterna upplever fördelar efter 4 till 6 veckors litiumbehandling, upplever de som svarar ofta betydande lättnad. I NVL rekommenderas det att utvärdera effektiviteten av litiumbehandling efter 2-4 veckor. Om patienten inte har någon nytta av behandlingen bör litium sättas ut. Trots betydande fördelar med den rekommenderade litiumtillämpningen i klinisk användning, möter förstärkningsstrategin för litium i TRD begränsningar i klinisk praxis på grund av läkares oro över litiums potentiella biverkningar. Därför finns det en risk att användningen av litiumbehandling vid TRD förblir underutnyttjad trots bevis för dess betydande potential att hjälpa patienter med TRD. Att ha ett prediktivt verktyg som indikerar litiumeffektivitet hos specifika TRD-patienter innan terapistart kan hjälpa psykiatriker att besluta sig för att fortsätta litiumbehandling.

BESTÄMMA – den här beskrivna prospektiva diagnostiska studien syftar till att undersöka huruvida djupgående klinisk och biologisk fenotypning av TRD före litiumbehandling kan ge grunden för att klassificera TRD i responders och non-responders på litium. Detta koncept överensstämmer med RDoC, de forskningskriterier som fastställts av NIH.

Olika studier har undersökt prediktorer för litiumsvar vid bipolär sjukdom (BP). Med tanke på den kliniskt observerade ärftligheten hos litiumrespons, involverade initiala metoder att analysera genetiska markörer. När området för litiumförutsägelse utvecklades, grävde efterföljande undersökningar in epigenetiska markörer och genomomfattande metyleringsdata associerade med litiumsvar.

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) identifierade genetiska loci som var associerade med litium (icke-)svar men gav ofullständiga förutsägelser i poolade datamängder. Ändå fanns det stödjande bevis som kopplade polygena riskpoäng för schizofreni och allvarlig depression till dåligt litiumsvar. Bakom genetik, en nyligen genomförd studie, som fokuserade på serotonerga receptorer och transportörer, utforskade skillnader mellan responders och non-responders med hjälp av nukleärmedicinska avbildningstekniker. Endast ett begränsat antal studier har fokuserat på att analysera icke-kodande RNA-nivåer i celler från patienter och deras inverkan på svaret på litium. Värdefulla insikter kan uppstå från undersökningar som fokuserar på mikroRNA (miRNA) nivåer som finns i perifert härledda exosomer. Exosomer, utsöndrade av olika neuronala celltyper, underlättar intercellulär kommunikation och signalering. Deras förmåga att passera blod-hjärnbarriären möjliggör analys genom blodprovstagning. De första resultaten angående tillämpningen av miRNA från extracellulära vesiklar som BD-biomarkörer är lovande, men undersökningen av exosomer som en källa till biomarkörer i litiumsvar är fortfarande i stort sett outforskad.

Även om det har gjorts studier på biomarkörsignaturer av litiumsvar vid MDD, har dessa studier hittills inte etablerat en algoritm för personliga behandlingsbeslut. Men de exakta molekylära mekanismerna bakom litiumförstärkning i TRD genomgår fortfarande intensiv undersökning.

De flesta tidigare studier har fokuserat på individuella kliniska eller biologiska markörer, vilket sannolikt bara förklarar en bråkdel av mångfalden av psykisk sjukdom. Att integrera kliniska och multimodala svarsmarkörer skulle kunna möjliggöra utvecklingen av en sammansatt "prediktionsalgoritm" och testning av den i efterföljande projekt, tillämplig på nya populationer.

Skillnaden mellan ospecifika och kliniskt relevanta molekylära mekanismer för litiumsvar är fortfarande alltför sammanflätade för att kunna närma sig enbart genom kliniska studier. Därför syftar denna studie dessutom till att stratifiera en undergrupp av de djupt kliniskt klassificerade TRD-patienterna, generera patienthärledda inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) och vidarebefordra dessa till iPSC-baserad teknologi. In vitro-studier som använder neurobiologiska testsystem härledda från iPSC som erhållits från patienter kan ge ett väsentligt bidrag till att förbättra vår förståelse av psykiatrisjukdomar i allmänhet, och mekanismen för litiumsvar i synnerhet. Intressant nog speglade det cellulära svaret på litium det kliniska svaret, vilket indikerar betydande neurobiologiska mekanismer vid bipolär sjukdom. Målet här är att undersöka om litiumsvaret också reflekteras på cellnivå i TRD, och att analysera de specifika vägar som är aktiva i olika typer av TRD. Dessutom syftar den iPSC-baserade delen av DECIDE till att översätta kliniska och iPSC-baserade fenotyper för att leverera neurovetenskapliga metoder för att förbättra förutsägelsen av behandlingssvar och utebliven respons i TRD.

Statistisk analyskoncept:

Den statistiska analysen genomförs på både individuell nivå och multimarkörsnivå med hjälp av linjära och logistiska regressionsmodeller. Maskininlärningstekniker som klustringsmetoder används för att skapa biosignaturen. Analyserna är inte avsedda enbart i slutet av datainsamlingen; Interimsanalyser planeras också.

Studieprotokoll:

Efter positiv utvärdering av studieinkluderingen vid baslinjen, ska följande undersökningar genomföras i efterhand. Efter påbörjad litiumbehandling sker rutinmässig övervakning av serumnivån, med uppföljning 1 definierad som den tidpunkt då en effektiv litiumnivå uppnås (målintervallet 0,6-0,8) mmol/L). Två veckor senare (vid uppföljning 2) görs MADRS-bedömningar för att fånga terapisvar. Om under veckorna 3-6 (uppföljning 3, uppföljning 4, uppföljning 5, uppföljning 6) uppnås MADRS-slutpunktssvaret (≥50 % minskning av totalpoäng för baslinjen för MADRS), valfria ytterligare undersökningar kommer att genomföras. Om inte, kommer de valfria tilläggsproven att ske vecka 6 (Uppföljning 6). Om den behandlande psykiatern beslutar sig för att avbryta litiumbehandlingen tidigare (på grund av uteblivet svar eller andra skäl), kommer de valfria ytterligare undersökningarna att genomföras vid den tidpunkten. Om det kliniska behandlingsteamet beslutar sig för att byta antidepressiv medicin måste patienten dras ur studien. Uppföljning 7 kommer att ske efter 52 veckor för alla inkluderade patienter, oberoende av initial klassificering av svar/bortfall.

Klinisk karakterisering:

Den kliniska karakteriseringen inkluderar MINI-intervjun enligt DSM-V för att bekräfta diagnosen MDD. MINI-intervjun står som den globalt mest erkända och flitigt använda psykiatriska strukturerade diagnostiska intervjun. Information om patienternas psykiatriska historia och medicinhistoria kommer att utvärderas med hjälp av ett utformat frågeformulär, sociodemografisk information och familjehistoria kommer att utvärderas ytterligare.

Bioprover:

Bioprover kommer att samlas in från alla deltagare och användas för generering av en biosinature, nämligen för RNA-isolering, Proteomics, Metabolomics, Exosomes, Genotyping, Metylering, läkemedelsnivåer och PBMC-isolering.

Multimodal MRT (mMRI):

mMRI inkluderar anatomiska tekniker, funktionella MR-mätningar och enkelvoxel proton MR-spektroskopi på olika platser.

Elektroencefalografi (EEG):

Alla försökspersoner som rekryteras till studien kommer att genomgå digitaliserade EEG-inspelningar på cirka 20 minuter med hjälp av en standardiserad uppsättning med hårbottenelektroder exakt som det rekommenderas i klinisk rutin under litiumbehandling.

Neurokognitiv bedömning (kognition):

Den standardiserade korta utvärderingen av kognitiv funktion vid schizofreni (BACS) kommer att administreras till alla patienter. BACS inkluderar sex uppgifter som utvärderar fyra kognitiva domäner som bedöms vara avgörande för kliniska prövningar av MATRICS Neurocognition Committee. För jämförbarhetens skull med andra studier som fokuserar på behandlingsresistens som involverar schizofrena patienter, kommer denna DECIDE-studie också att använda BACS. Dessa domäner är bearbetningshastighet (verbal flyt i kategoriinstanser som supermarketvaror och bokstavsflytande med F- och S-ord, Token Motor Task, Symbol Coding), resonemang och problemlösning (Tower of London-test), verbalt minne (listinlärning ), och arbetsminne (siffersekvensering). Dessutom förbättrar vi bedömningen med den allmänt använda Montreal Cognitive Assessment (MoCA) för en snabb och omfattande neurokognitiv utvärdering.