Phénotypage profond pour la réponse d'inférence clinique dans la dépression résistante au traitement (DECIDE)

DECIDE- Phénotypage profond pour la réponse clinique dans la dépression résistante au traitement - Étude

Arrière-plan:

Le TRD est une forme de trouble dépressif majeur (TDM) généralement caractérisé par une réponse inadéquate (réponse partielle ou inexistante) au traitement antidépresseur (MA) de première intention à dose et durée adéquates. Cette variante de la dépression, courante en psychiatrie, touche environ 30 à 50 % de tous les patients souffrant de dépression et fait l'objet de la présente étude DECIDE. Dans le traitement du TRD, l’augmentation de la pharmacothérapie antidépressive existante avec du lithium s’avère être une option efficace, recommandée dans la directive nationale allemande en matière de soins. La définition précise du TRD dans cette étude englobe les critères suivants et est basée sur Bauer et al. 2013 :

1. Confirmation du diagnostic de TDM selon le DSM-V, vérifié par le Mini Entretien Neuropsychiatrique (MINI)-Entretien.
2. Réponse inadéquate au traitement après ≥ 4 semaines de traitement antidépresseur (AD). Une réponse inadéquate est définie comme l'absence de rémission des symptômes dépressifs après ≥ 28 jours d'utilisation de la MA avant l'étude. Cette détermination inclut l'exclusion de la pseudo-résistance grâce à la mesure des taux plasmatiques du médicament.
3. Le TRD de stade I est caractérisé par l'échec d'au moins un essai adéquat utilisant une classe majeure de MA. Les principales classes sont les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques et tétracycliques (ATC), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et les antidépresseurs atypiques.
4. Le stade II TRD est caractérisé par l’échec de deux classes distinctes de MA majeure. Un score total ≥ 25 sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) sert de critère de qualification supplémentaire.

Il est important de noter que même si seulement 30 % environ des patients ressentent des bénéfices après 4 à 6 semaines de traitement au lithium, ceux qui y répondent ressentent souvent un soulagement significatif. Dans le NVL, il est recommandé d'évaluer l'efficacité de la thérapie au lithium après 2 à 4 semaines. Si le patient n’en tire aucun bénéfice, le lithium doit être arrêté. Cependant, malgré les avantages substantiels de l'application recommandée du lithium en usage clinique, la stratégie d'augmentation du lithium dans le TRD se heurte à des limites dans la pratique clinique en raison des inquiétudes des médecins concernant les effets secondaires potentiels du lithium. Par conséquent, il existe un risque que l’utilisation du traitement au lithium dans le traitement du TRD reste sous-exploitée malgré les preuves de son potentiel important pour aider les patients atteints de TRD. Disposer d'un outil prédictif indiquant l'efficacité du lithium chez des patients spécifiques atteints de TRD avant le début du traitement pourrait aider les psychiatres à décider de poursuivre un traitement au lithium.

DECIDE - l'étude diagnostique prospective décrite ici vise à explorer si un phénotypage clinique et biologique approfondi du TRD avant le traitement au lithium pourrait fournir la base pour classer le TRD en répondeurs et non-répondeurs au lithium. Ce concept s'aligne sur le RDoC, les critères de recherche établis par le NIH.

Diverses études ont étudié les prédicteurs de la réponse au lithium dans le trouble bipolaire (TA). Compte tenu de l’héritabilité cliniquement observée de la réactivité au lithium, les premières approches impliquaient l’analyse de marqueurs génétiques. À mesure que le domaine de la prédiction du lithium évoluait, des recherches ultérieures se sont penchées sur les marqueurs épigénétiques et les données de méthylation à l’échelle du génome associées à la réponse au lithium.

Des études d'association pangénomiques (GWAS) ont identifié des loci génétiques associés à une (non-)réponse au lithium, mais ont donné des prédictions non concluantes dans des ensembles de données regroupés. Pourtant, il existait des preuves liant les scores de risque polygénique de schizophrénie et de dépression majeure à une mauvaise réponse au lithium. Derrière la génétique, une étude récente, axée sur les récepteurs et transporteurs sérotoninergiques, a exploré les différences entre les répondeurs et les non-répondeurs à l'aide de techniques d'imagerie médicale nucléaire. Seul un nombre limité d’études se sont concentrées sur l’analyse des niveaux d’ARN non codants dans les cellules des patients et sur leur impact sur la réponse au lithium. Des informations précieuses pourraient découler d’enquêtes axées sur les niveaux de microARN (miARN) trouvés dans les exosomes dérivés de la périphérie. Les exosomes, sécrétés par divers types de cellules neuronales, facilitent la communication et la signalisation intercellulaires. Leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique permet une analyse par prélèvement sanguin. Les premiers résultats concernant l'application de miARN provenant de vésicules extracellulaires comme biomarqueurs de BD sont prometteurs, mais l'étude des exosomes en tant que source de biomarqueurs dans la réponse au lithium reste largement inexplorée.

Bien qu'il y ait eu des études sur les signatures des biomarqueurs des réponses au lithium dans le TDM, ces études n'ont pas encore établi d'algorithme pour des décisions de traitement personnalisées. Cependant, les mécanismes moléculaires précis derrière l’augmentation du lithium dans le TRD font encore l’objet d’investigations intensives.

La plupart des études antérieures se sont concentrées sur des marqueurs cliniques ou biologiques individuels, expliquant probablement seulement une fraction de la diversité des maladies mentales. L'intégration de marqueurs de réponse cliniques et multimodaux pourrait permettre le développement d'un « algorithme de prédiction » composite et son test dans des projets ultérieurs, applicables à de nouvelles populations.

La différenciation entre les mécanismes moléculaires non spécifiques et cliniquement pertinents de la réponse au lithium reste trop étroitement liée pour être abordée uniquement par le biais d'études cliniques. Par conséquent, en outre, cette étude vise à stratifier un sous-groupe de patients TRD profondément classés cliniquement, à générer des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées du patient et à les transmettre à la technologie basée sur les iPSC. Des études in vitro utilisant des systèmes de tests neurobiologiques dérivés d'iPSC obtenus auprès de patients pourraient apporter une contribution substantielle à l'avancement de notre compréhension des maladies psychiatriques en général, et du mécanisme de réponse au lithium en particulier. Il est intéressant de noter que la réponse cellulaire au lithium reflète la réponse clinique, ce qui indique des mécanismes neurobiologiques importants dans le trouble bipolaire. L’objectif ici est d’examiner si la réponse au lithium se reflète également au niveau cellulaire dans le TRD et d’analyser les voies spécifiques actives dans différents types de TRD. De plus, la partie de DECIDE basée sur l'iPSC vise à traduire les phénotypes cliniques et basés sur l'iPSC afin de fournir des méthodes basées sur les neurosciences pour améliorer la prédiction de la réponse et de la non-réponse au traitement dans le TRD.

Concept d'analyse statistique :

L'analyse statistique est menée aux niveaux individuel et multi-marqueurs à l'aide de modèles de régression linéaire et logistique. Des techniques d'apprentissage automatique telles que des méthodes de regroupement sont utilisées pour créer la biosignature. Les analyses ne visent pas uniquement la fin de la collecte des données ; des analyses intermédiaires sont également prévues.

Protocole d'étude:

Après une évaluation positive de l'inclusion de l'étude au départ, les examens suivants doivent être effectués ultérieurement. Après le début du traitement au lithium, une surveillance systématique des taux sériques a lieu, le suivi 1 étant défini comme le moment où un taux de lithium efficace est atteint (plage cible de 0,6 à 0,8). mmol/L). Deux semaines plus tard (au suivi 2), les évaluations MADRS sont effectuées pour capturer la réponse thérapeutique. Si, au cours des semaines 3 à 6 (Suivi 3, Suivi 4, Suivi 5, Suivi 6), la réponse MADRS du point final (réduction ≥ 50 % du score total MADRS de base) est atteinte, des examens supplémentaires facultatifs sera menée. Dans le cas contraire, les examens complémentaires optionnels auront lieu en semaine 6 (Suivi 6). Si le psychiatre traitant décide d'arrêter le lithium plus tôt (en raison d'une non-réponse ou d'autres raisons), les examens supplémentaires facultatifs seront effectués à ce moment-là. Si l'équipe de traitement clinique décide de changer de médicament antidépresseur, le patient doit être retiré de l'étude. Le suivi 7 aura lieu après 52 semaines pour tous les patients inclus, indépendamment de la classification initiale de réponse/non-réponse.

Caractérisation clinique :

La caractérisation clinique comprend le MINI Interview selon le DSM-V pour confirmer le diagnostic de MDD. L'entretien MINI est l'entretien de diagnostic structuré psychiatrique le plus reconnu et le plus utilisé au monde. Les informations concernant les antécédents psychiatriques et médicamenteux des patients seront évaluées à l'aide d'un questionnaire conçu, les informations sociodémographiques et les antécédents familiaux seront évalués en outre.

Échantillons biologiques :

Des échantillons biologiques seront collectés auprès de tous les participants et utilisés pour la génération d'une biosinature, notamment pour l'isolement de l'ARN, la protéomique, la métabolomique, les exosomes, le génotypage, la méthylation, les niveaux de médicaments et l'isolement des PBMC.

IRM multimodale (IRMm) :

L'IRMm comprend des techniques anatomiques, des mesures d'IRM fonctionnelle et une spectroscopie IRM de protons à voxel unique à différents endroits.

Électroencéphalographie (EEG) :

Tous les sujets recrutés dans l'étude subiront des enregistrements EEG numérisés d'environ 20 minutes en utilisant une configuration standardisée avec des électrodes du cuir chevelu exactement comme cela est recommandé dans la routine clinique pendant la thérapie au lithium.

Bilan neurocognitif (Cognition) :

La batterie standardisée d'évaluation brève de la fonction cognitive dans la schizophrénie (BACS) sera administrée à tous les patients. Le BACS comprend six tâches évaluant quatre domaines cognitifs jugés cruciaux pour les essais cliniques par le comité MATRICS Neurocognition. Par souci de comparabilité avec d'autres études axées sur la résistance au traitement impliquant des patients schizophrènes, cette étude DECIDE utilisera également le BACS. Ces domaines sont la vitesse de traitement (maîtrise verbale dans les instances de catégorie telles que les articles de supermarché et maîtrise des lettres en utilisant les mots F et S, tâche motrice de jeton, codage de symboles), le raisonnement et la résolution de problèmes (test de la Tour de Londres), la mémoire verbale (apprentissage de listes). ) et la mémoire de travail (séquençage des chiffres). De plus, nous améliorons l'évaluation avec l'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) largement utilisée pour une évaluation neurocognitive rapide et complète.