Глубокое фенотипирование для клинического определения ответа при резистентной к лечению депрессии (DECIDE)

DECIDE - Глубокое фенотипирование для клинического определения реакции при резистентной к лечению депрессии - Исследование

Фон:

ТРД — это форма большого депрессивного расстройства (БДР), обычно характеризующаяся неадекватным ответом (частичным ответом или отсутствием ответа) на терапию антидепрессантами первой линии (АД) в адекватной дозе и продолжительности. Этот вариант депрессии, распространенный в психиатрии, поражает примерно 30-50% всех пациентов с депрессией и является предметом настоящего исследования DECIDE. При лечении ТРД эффективным вариантом является дополнение существующей фармакотерапии антидепрессантами литием, рекомендованное в национальных руководствах Германии по лечению. Точное определение TRD в этом исследовании включает следующие критерии и основано на Bauer et al. 2013:

1. Подтверждение диагноза БДР согласно DSM-V, подтвержденное посредством мини-нейропсихиатрического интервью (МИНИ)-интервью.
2. Неадекватный ответ на лечение после ≥4 недель терапии антидепрессантами (АД). Неадекватный ответ определяется как отсутствие ремиссии депрессивных симптомов после ≥28 дней применения АД до исследования. Это определение включает исключение псевдорезистентности путем измерения уровней лекарства в плазме.
3. ТРД I стадии характеризуется неудачей ≥1 адекватного исследования с использованием одного основного класса БА. Основными классами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические и тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и атипичные антидепрессанты.
4. ТРД II стадии характеризуется поражением двух различных классов серьезной болезни Альцгеймера. Дополнительным квалификационным критерием является общий балл ≥25 по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS).

Важно отметить, что хотя только около 30% пациентов ощущают улучшение после 4–6 недель лечения литием, те, кто реагирует, часто испытывают значительное облегчение. При НВЛ рекомендуется оценивать эффективность терапии литием через 2–4 нед. Если пациенту не становится лучше, прием лития следует прекратить. Однако, несмотря на существенные преимущества рекомендованного применения лития в клиническом применении, стратегия увеличения количества лития при ТРД сталкивается с ограничениями в клинической практике из-за опасений врачей по поводу потенциальных побочных эффектов лития. Таким образом, существует риск того, что использование лития при лечении ТРД останется недостаточно использованным, несмотря на доказательства его значительного потенциала для помощи пациентам с ТРД. Наличие прогностического инструмента, указывающего эффективность лития у конкретных пациентов с ТРД до начала терапии, могло бы помочь психиатрам принять решение о продолжении лечения литием.

РЕШИТЬ - описанное здесь проспективное диагностическое исследование направлено на то, чтобы выяснить, может ли углубленное клиническое и биологическое фенотипирование ТРД до лечения литием обеспечить основу для классификации ТРД на пациентов, отвечающих и не отвечающих на литий. Эта концепция соответствует RDoC — исследовательским критериям, установленным НИЗ.

В различных исследованиях изучались предикторы реакции лития при биполярном расстройстве (БП). Учитывая клинически наблюдаемую наследственность реакции на литий, первоначальные подходы включали анализ генетических маркеров. По мере развития области предсказания лития последующие исследования углубились в эпигенетические маркеры и данные о полногеномном метилировании, связанные с реакцией на литий.

Исследования полногеномных ассоциаций (GWAS) выявили генетические локусы, которые были связаны с (отсутствием) ответа на литий, но дали неубедительные прогнозы в объединенных наборах данных. Тем не менее, существовали подтверждающие доказательства, связывающие полигенные показатели риска шизофрении и большой депрессии с плохой реакцией на литий. Помимо генетики, недавнее исследование, посвященное серотонинергическим рецепторам и транспортерам, изучало различия между ответчиками и неответчиками с использованием методов ядерной медицинской визуализации. Лишь ограниченное количество исследований было сосредоточено на анализе уровней некодирующей РНК в клетках пациентов и их влиянии на реакцию на литий. Ценная информация может быть получена в результате исследований, посвященных уровням микроРНК (миРНК), обнаруженным в экзосомах периферического происхождения. Экзосомы, секретируемые различными типами нейрональных клеток, облегчают межклеточную коммуникацию и передачу сигналов. Их способность преодолевать гематоэнцефалический барьер позволяет проводить анализ путем взятия проб крови. Первоначальные результаты применения микроРНК из внеклеточных везикул в качестве биомаркеров BD являются многообещающими, однако исследование экзосом как источника биомаркеров в ответе на литий остается в значительной степени неизученным.

Несмотря на то, что были проведены исследования биомаркеров реакции лития при БДР, эти исследования до сих пор не установили алгоритм для принятия персонализированных решений о лечении. Однако точные молекулярные механизмы, лежащие в основе увеличения лития при TRD, все еще подвергаются интенсивным исследованиям.

Большинство предыдущих исследований были сосредоточены на отдельных клинических или биологических маркерах, вероятно, объясняющих лишь часть разнообразия психических заболеваний. Интеграция клинических и мультимодальных маркеров ответа может позволить разработать составной «алгоритм прогнозирования» и протестировать его в последующих проектах, применимых к новым группам населения.

Дифференциация между неспецифическими и клинически значимыми молекулярными механизмами реакции на литий остается слишком запутанной, чтобы к ней можно было подходить исключительно посредством клинических исследований. Таким образом, кроме того, это исследование направлено на стратификацию подгруппы глубоко клинически классифицированных пациентов с TRD, создание полученных от пациента индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) и пересылку их на технологию на основе ИПСК. Исследования in vitro с использованием нейробиологических тест-систем, полученных из ИПСК, полученных от пациентов, могут внести существенный вклад в наше понимание психиатрических заболеваний в целом и механизма реакции лития в частности. Интересно, что клеточный ответ на литий отражал клинический ответ, указывая на важные нейробиологические механизмы биполярного расстройства. Целью здесь является выяснить, отражается ли реакция лития на клеточном уровне при TRD, и проанализировать конкретные пути, активные при различных типах TRD. Более того, часть DECIDE, основанная на iPSC, направлена ​​на преобразование клинических фенотипов и фенотипов на основе iPSC, чтобы предоставить нейробиологические методы для улучшения прогнозирования ответа на лечение и отсутствия ответа при TRD.

Концепция статистического анализа:

Статистический анализ проводится как на индивидуальном, так и на мультимаркерном уровне с использованием моделей линейной и логистической регрессии. Для создания биосигнатуры используются методы машинного обучения, такие как методы кластеризации. Анализ не предназначен исключительно для завершения сбора данных; также планируются промежуточные анализы.

Протокол исследования:

После положительной оценки включения в исследование на исходном уровне впоследствии необходимо провести следующие обследования. После начала терапии литием проводится рутинный мониторинг уровня лития в сыворотке крови, при этом период наблюдения 1 определяется как момент времени, когда достигается эффективный уровень лития (целевой диапазон 0,6–0,8). ммоль/л). Две недели спустя (во время последующего наблюдения 2) проводятся оценки MADRS для определения ответа на терапию. Если в течение 3–6 недель (наблюдение 3, последующее наблюдение 4, последующее наблюдение 5, последующее наблюдение 6) достигнут конечный ответ MADRS (снижение исходного общего балла MADRS на ≥50 %), дополнительные дополнительные обследования проводятся по желанию. будет проводиться. В противном случае факультативные дополнительные обследования пройдут на 6-й неделе (Последующее 6). Если лечащий психиатр решит прекратить прием лития раньше (из-за отсутствия ответа или по другим причинам), в этот момент будут проведены факультативные дополнительные обследования. Если группа клинического лечения решит сменить антидепрессант, пациент должен быть исключен из исследования. Последующее наблюдение 7 будет проводиться через 52 недели для всех включенных пациентов, независимо от первоначальной классификации ответа/отсутствия ответа.

Клиническая характеристика:

Клиническая характеристика включает МИНИ-интервью в соответствии с DSM-V для подтверждения диагноза БДР. МИНИ-интервью является наиболее признанным и широко используемым в мире структурированным диагностическим интервью в психиатрии. Информация о психиатрическом анамнезе пациентов и истории приема лекарств будет оцениваться с использованием разработанного опросника, дополнительно будут оцениваться социально-демографические данные и семейный анамнез.

Биообразцы:

Биообразцы будут собраны у всех участников и использованы для создания биосинатуры, а именно для выделения РНК, протеомики, метаболомики, экзосом, генотипирования, метилирования, определения уровней лекарств и выделения PBMC.

Мультимодальная МРТ (мМРТ):

ММРТ включает анатомические методы, функциональные измерения МРТ и одновоксельную протонную МР-спектроскопию в разных местах.

Электроэнцефалография (ЭЭГ):

Все субъекты, включенные в исследование, будут проходить оцифрованную запись ЭЭГ продолжительностью около 20 минут с использованием стандартизированной установки с электродами на скальпе точно так, как это рекомендуется в клинической практике во время терапии литием.

Нейрокогнитивная оценка (познание):

Стандартизированная краткая оценка когнитивных функций при шизофрении (BACS) будет проводиться всем пациентам. BACS включает шесть задач по оценке четырех когнитивных областей, которые Комитет по нейрокогниции MATRICS считает критически важными для клинических испытаний. Для обеспечения сопоставимости с другими исследованиями, посвященными резистентности к лечению у пациентов с шизофренией, в этом исследовании DECIDE также будет использоваться BACS. Этими областями являются скорость обработки информации (беглость речи в экземплярах категорий, таких как товары в супермаркете, и беглость букв при использовании слов F и S, двигательная задача жетона, кодирование символов), рассуждение и решение проблем (тест Лондонского Тауэра), вербальная память (обучение спискам). ) и оперативная память (последовательность цифр). Кроме того, мы дополняем оценку широко используемой Монреальской когнитивной оценкой (MoCA) для быстрой и всесторонней нейрокогнитивной оценки.