用于难治性抑郁症临床推断反应的深度表型分析 (DECIDE)

DECIDE-深度表型分析治疗难治性抑郁症的临床推断反应-研究

背景：

TRD 是重度抑郁症 (MDD) 的一种形式，其典型特征是对足够剂量和持续时间的一线抗抑郁药 (AD) 治疗反应不足（部分反应或无反应）。 这种抑郁症在精神病学中很常见，影响了大约 30-50% 的抑郁症患者，也是当前 DECIDE 研究的重点。 在治疗 TRD 时，德国国家护理指南推荐，用锂补充现有的抗抑郁药物疗法被证明是一种有效的选择。 本研究中 TRD 的精确定义包含以下标准，并且基于 Bauer 等人的观点。 2013年：

1. 根据 DSM-V 确认 MDD 诊断，并通过迷你神经精神访谈 (MINI) 访谈进行验证。
2. 抗抑郁药 (AD) 治疗≥4 周后对治疗反应不足。 反应不足定义为在研究​​前使用 AD ≥28 天后抑郁症状未得到缓解。 该测定包括通过测量药物血浆水平来排除假性耐药。
3. I 期 TRD 的特点是使用一个主要类别的 AD 进行≥1 次充分试验失败。 主要类别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、三环和四环抗抑郁药（TCA）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和非典型抗抑郁药。
4. 第二阶段 TRD 的特点是两类不同类型的主要 AD 失败。 蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 总分≥25 分作为附加资格标准。

重要的是，虽然只有约 30% 的患者在 4 至 6 周的锂治疗后获益，但那些确实有反应的患者通常会得到明显的缓解。 在 NVL 中，建议在 2-4 周后评估锂疗法的有效性。 如果患者没有受益，则应停止服用锂盐。 然而，尽管推荐的锂应用在临床使用中具有显着的好处，但由于医生担心锂的潜在副作用，TRD 中锂的增强策略在临床实践中面临局限性。 因此，尽管有证据表明锂治疗 TRD 具有巨大潜力，但它在 TRD 治疗中的使用仍存在未得到充分利用的风险。 在治疗开始前拥有一个预测工具来表明锂对特定 TRD 患者的疗效可以帮助精神科医生决定进行锂治疗。

DECIDE - 这里描述的前瞻性诊断研究旨在探讨锂治疗前对 TRD 的深入临床和生物学表型分析是否可以为将 TRD 分为对锂有反应者和无反应者提供基础。 这一概念与 RDoC（美国国立卫生研究院制定的研究标准）一致。

多项研究调查了双相情感障碍 (BP) 中锂反应的预测因素。 鉴于临床观察到的锂反应性的遗传性，最初的方法涉及分析遗传标记。 随着锂预测领域的发展，随后的研究深入研究了与锂反应相关的表观遗传标记和全基因组甲基化数据。

全基因组关联研究 (GWAS) 确定了与锂（无）反应相关的基因位点，但在汇总数据集中产生了不确定的预测。 尽管如此，仍有证据表明精神分裂症和重度抑郁症的多基因风险评分与锂反应不佳有关。 在遗传学的背后，最近的一项研究专注于血清素受体和转运蛋白，利用核医学成像技术探索了反应者和非反应者之间的差异。 只有数量有限的研究重点分析患者细胞中的非编码 RNA 水平及其对锂反应的影响。 针对外周来源的外泌体中发现的 microRNA (miRNA) 水平的研究可能会产生有价值的见解。 外泌体由不同类型的神经元细胞分泌，促进细胞间通讯和信号传导。 它们穿过血脑屏障的能力允许通过血液采样进行分析。 关于应用细胞外囊泡 miRNA 作为 BD 生物标志物的初步结果是有希望的，然而外泌体作为锂反应生物标志物来源的研究仍然很大程度上尚未探索。

虽然已经有关于重度抑郁症锂反应的生物标志物特征的研究，但这些研究迄今为止尚未建立个性化治疗决策的算法。 然而，TRD 中锂增强背后的精确分子机制仍在深入研究中。

之前的大多数研究都集中在个体临床或生物标志物上，可能只能解释精神疾病多样性的一小部分。 整合临床和多模式反应标记可以开发复合“预测算法”，并在后续项目中对其进行测试，适用于新人群。

锂反应的非特异性分子机制和临床相关分子机制之间的区别仍然相互交织，无法仅通过临床研究来解决。 因此，此外，本研究旨在对临床深度分类的 TRD 患者进行分层，生成患者来源的诱导多能干细胞 (iPSC)，并将其转入基于 iPSC 的技术。 利用从患者身上获得的 iPSC 衍生的神经生物学测试系统进行体外研究，可以为增进我们对精神疾病的总体理解，特别是锂反应机制做出重大贡献。 有趣的是，细胞对锂的反应反映了临床反应，表明双相情感障碍具有重要的神经生物学机制。 这里的目标是检查锂反应是否也反映在 TRD 的细胞水平上，并分析不同类型 TRD 中活跃的特定途径。 此外，DECIDE 基于 iPSC 的部分旨在转化临床和基于 iPSC 的表型，以提供基于神经科学的方法来改善 TRD 治疗反应和无反应的预测。

统计分析概念：

使用线性和逻辑回归模型在个体和多标记水平上进行统计分析。 利用聚类方法等机器学习技术来创建生物特征。 分析不仅仅旨在数据收集结束时；还计划进行中期分析。

研究方案：

在基线对研究纳入进行积极评价后，随后将进行以下检查。 开始锂治疗后，进行常规血清水平监测，随访 1 定义为达到有效锂水平的时间点（目标范围为 0.6-0.8） 毫摩尔/升）。 两周后（第 2 次随访），进行 MADRS 评估以捕获治疗反应。 如果在第 3-6 周（随访 3、随访 4、随访 5、随访 6）期间达到终点 MADRS 反应（基线 MADRS 总分降低 ≥ 50%），可选择进行额外检查将进行。 如果没有，可选的额外检查将在第 6 周进行（后续 6）。 如果治疗精神科医生决定提前停止锂盐治疗（由于无反应或其他原因），则将在该时间点进行可选的额外检查。 如果临床治疗团队决定改变抗抑郁药物，患者必须退出研究。 随访 7 将在 52 周后对所有纳入的患者进行，与反应/无反应的初始分类无关。

临床特征：

临床特征包括根据 DSM-V 的 MINI 访谈，以确认 MDD 的诊断。 MINI 访谈是全球最受认可和广泛使用的精神病学结构化诊断访谈。 将使用设计的问卷评估有关患者精神病史和药物史的信息，还将评估社会人口统计信息和家族史。

生物样本：

将从所有参与者收集生物样本并用于生成生物特征，即用于 RNA 分离、蛋白质组学、代谢组学、外泌体、基因分型、甲基化、药物水平和 PBMC 分离。

多模态 MRI (mMRI)：

mMRI 包括解剖技术、功能 MRI 测量和不同位置的单体素质子 MR 波谱。

脑电图（EEG）：

所有纳入研究的受试者都将使用标准化装置和头皮电极进行约 20 分钟的数字化脑电图记录，这与锂盐治疗期间临床常规中的建议完全一致。

神经认知评估（认知）：

所有患者都将接受标准化的精神分裂症认知功能简要评估（BACS）。 BACS 包括评估 MATRICS 神经认知委员会认为对临床试验至关重要的四个认知领域的六项任务。 为了与其他关注精神分裂症患者治疗抵抗的研究进行比较，本 DECIDE 研究也将使用 BACS。 这些领域是处理速度（超市物品等类别实例的语言流畅性，以及使用 F 和 S 词的字母流畅性、令牌运动任务、符号编码）、推理和解决问题（伦敦塔测试）、语言记忆（列表学习） ）和工作记忆（数字排序）。 此外，我们还利用广泛使用的蒙特利尔认知评估 (MoCA) 来增强评估，以实现快速、全面的神经认知评估。