Hluboké fenotypování pro klinickou odezvu při léčbě rezistentní deprese (DECIDE)

DECIDE – Hluboké fenotypování pro klinickou odvozenou odpověď u deprese rezistentní na léčbu – Studie

Pozadí:

TRD je forma velké depresivní poruchy (MDD) typicky charakterizovaná neadekvátní odpovědí (částečná nebo žádná odpověď) na terapii první linie antidepresivy (AD) v přiměřené dávce a délce. Tato varianta deprese, běžná v psychiatrii, postihuje přibližně 30–50 % všech pacientů s depresí a je předmětem této studie DECIDE. Při léčbě TRD se jako účinná možnost ukazuje rozšíření stávající farmakoterapie antidepresivy lithiem, doporučované německými národními doporučeními pro péči. Přesná definice TRD v této studii zahrnuje následující kritéria a je založena na Bauer et al. 2013:

1. Potvrzení diagnózy MDD dle DSM-V, ověřené prostřednictvím Mini neuropsychiatrického rozhovoru (MINI)-Interview.
2. Nedostatečná odpověď na léčbu po ≥ 4 týdnech antidepresivní (AD) léčby. Neadekvátní odpověď je definována jako nedosažení remise symptomů deprese po ≥28 dnech užívání AD před studií. Toto stanovení zahrnuje vyloučení pseudorezistence měřením plazmatických hladin léčiva.
3. Stádium I TRD je charakterizováno selháním ≥1 adekvátní studie s použitím jedné hlavní třídy AD. Hlavní třídy jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI), tricyklická a tetracyklická antidepresiva (TCA), inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) a atypická antidepresiva.
4. Stádium II TRD je charakterizováno selháním dvou odlišných tříd velké AD. Celkové skóre ≥25 Montgomery-Åsbergovy škály hodnocení deprese (MADRS) slouží jako dodatečné kvalifikační kritérium.

Důležité je, že zatímco po 4 až 6 týdnech léčby lithiem pociťuje přínos pouze asi 30 % pacientů, ti, kteří na léčbu zareagují, často zaznamenají výraznou úlevu. V NVL se doporučuje posoudit účinnost lithiové terapie po 2-4 týdnech. Pokud to pro pacienta není přínosné, lithiová léčba by měla být přerušena. Navzdory podstatným přínosům doporučené aplikace lithia v klinickém použití však augmentační strategie lithia u TRD čelí v klinické praxi omezením kvůli obavám lékařů z potenciálních vedlejších účinků lithia. Proto existuje riziko, že použití lithiové léčby u TRD zůstane nedostatečně využíváno navzdory důkazům o jejím významném potenciálu pomoci pacientům s TRD. Mít prediktivní nástroj indikující účinnost lithia u konkrétních pacientů s TRD před zahájením terapie by mohlo pomoci psychiatrům při rozhodování o léčbě lithiem.

DECIDE – zde popsaná prospektivní diagnostická studie si klade za cíl prozkoumat, zda by hloubková klinická a biologická fenotypizace TRD před léčbou lithiem mohla poskytnout základ pro klasifikaci TRD na osoby odpovídající a nereagující na lithium. Tento koncept je v souladu s RDoC, výzkumnými kritérii stanovenými NIH.

Různé studie zkoumaly prediktory odpovědi lithia u bipolární poruchy (BP). Vzhledem ke klinicky pozorované dědičnosti schopnosti reagovat na lithium, počáteční přístupy zahrnovaly analýzu genetických markerů. Jak se oblast predikce lithia vyvíjela, další výzkumy se ponořily do epigenetických markerů a celogenomových metylačních dat spojených s odpovědí na lithium.

Celogenomové asociační studie (GWAS) identifikovaly genetické lokusy, které byly spojeny s (ne)odpovědí lithia, ale přinesly neprůkazné předpovědi ve sdružených souborech dat. Přesto existovaly podpůrné důkazy spojující skóre polygenního rizika pro schizofrenii a velkou depresi se špatnou odpovědí na lithium. V pozadí genetiky nedávná studie, která se zaměřila na serotonergní receptory a transportéry, prozkoumala rozdíly mezi respondéry a non-respondery pomocí nukleárních lékařských zobrazovacích technik. Pouze omezený počet studií se zaměřil na analýzu hladin nekódující RNA v buňkách pacientů a jejich vliv na reakci na lithium. Cenné poznatky by mohly vzejít z výzkumů zaměřených na hladiny mikroRNA (miRNA) nalezené v periferně odvozených exozomech. Exosomy, vylučované různými typy neuronálních buněk, usnadňují mezibuněčnou komunikaci a signalizaci. Jejich schopnost procházet hematoencefalickou bariérou umožňuje analýzu prostřednictvím odběru krve. Počáteční výsledky týkající se aplikace miRNA z extracelulárních vezikul jako BD biomarkerů jsou slibné, nicméně zkoumání exozomů jako zdroje biomarkerů v odezvě lithia zůstává do značné míry neprozkoumané.

I když existují studie o biomarkerových signaturách lithiových odpovědí u MDD, tyto studie dosud nezavedly algoritmus pro personalizovaná rozhodnutí o léčbě. Přesné molekulární mechanismy za augmentací lithia v TRD však stále procházejí intenzivním výzkumem.

Většina předchozích studií se zaměřila na jednotlivé klinické nebo biologické markery, které pravděpodobně vysvětlují pouze zlomek rozmanitosti duševních chorob. Integrace klinických a multimodálních markerů odezvy by mohla umožnit vývoj složeného „předpovědního algoritmu“ a jeho testování v následných projektech použitelných na nové populace.

Rozlišení mezi nespecifickými a klinicky relevantními molekulárními mechanismy odpovědi lithia zůstává příliš propojené, než aby bylo možné přistupovat pouze prostřednictvím klinických studií. Proto si tato studie navíc klade za cíl stratifikovat podskupinu hluboce klinicky klasifikovaných pacientů s TRD, generovat od pacienta indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC) a předat je technologii založené na iPSC. Studie in vitro využívající neurobiologické testovací systémy odvozené z iPSC získané od pacientů by mohly významně přispět k pokroku v našem chápání psychiatrických onemocnění obecně, a zejména mechanismu odpovědi lithia. Je zajímavé, že buněčná odpověď na lithium odrážela klinickou odpověď, což ukazuje na významné neurobiologické mechanismy u bipolární poruchy. Cílem je zde prozkoumat, zda se odpověď lithia u TRD odráží také na buněčné úrovni, a analyzovat specifické dráhy aktivní u různých typů TRD. Kromě toho se část DECIDE založená na iPSC zaměřuje na překlad klinických fenotypů a fenotypů založených na iPSC za účelem poskytování metod založených na neurovědách ke zlepšení predikce léčebné odpovědi a nereakce v TRD.

Koncept statistické analýzy:

Statistická analýza je prováděna na individuální i multimarkerové úrovni pomocí lineárních a logistických regresních modelů. K vytvoření biologického podpisu se používají techniky strojového učení, jako jsou metody shlukování. Analýzy nejsou určeny pouze na konci sběru dat; plánují se také průběžné analýzy.

Protokol studie:

Po kladném vyhodnocení zařazení do studie na počátku studie budou následně provedena následující vyšetření. Po zahájení léčby lithiem dochází k rutinnímu monitorování sérové ​​hladiny, přičemž sledování 1 je definováno jako časový bod, kdy je dosaženo účinné hladiny lithia (cílové rozmezí 0,6–0,8 mmol/l). O dva týdny později (při sledování 2) se provedou hodnocení MADRS, aby se zachytila ​​odpověď na léčbu. Pokud je během týdnů 3-6 (Sledování 3, Sledování 4, Sledování 5, Sledování 6) dosaženo koncové odpovědi MADRS (≥50% snížení výchozího celkového skóre MADRS), volitelná další vyšetření bude provedena. Pokud ne, budou se volitelné doplňkové zkoušky konat v 6. týdnu (návazný 6). Pokud se ošetřující psychiatr rozhodne vysadit lithium dříve (z důvodu nereagování nebo z jiných důvodů), budou v tomto okamžiku provedena volitelná doplňková vyšetření. Pokud se tým pro klinickou léčbu rozhodne změnit antidepresivní medikaci, pacient musí být ze studie vyřazen. Sledování 7 bude probíhat po 52 týdnech u všech zahrnutých pacientů, nezávisle na počáteční klasifikaci odpovědi/neodpovědi.

Klinická charakteristika:

Klinická charakterizace zahrnuje MINI Interview podle DSM-V k potvrzení diagnózy MDD. MINI Interview je celosvětově nejuznávanějším a nejrozšířenějším psychiatrickým strukturovaným diagnostickým rozhovorem. Informace o psychiatrické anamnéze a anamnéze pacientů budou vyhodnoceny pomocí navrženého dotazníku, dodatečně budou hodnoceny sociodemografické informace a rodinná anamnéza.

Biologické vzorky:

Biovzorky budou odebrány od všech účastníků a použity pro vytvoření biosinatury, konkrétně pro izolaci RNA, proteomiku, metabolomiku, exosomy, genotypizaci, methylaci, hladiny léčiv a izolaci PBMC.

Multimodální MRI (mMRI):

mMRI zahrnuje anatomické techniky, funkční MRI měření a MR spektroskopii jednotlivých voxelů protonů na různých místech.

Elektroencefalografie (EEG):

Všechny subjekty přijaté do studie podstoupí digitalizované záznamy EEG v délce přibližně 20 minut za použití standardizovaného nastavení s elektrodami na temeni hlavy přesně tak, jak je to doporučeno v klinické rutině během léčby lithiem.

Neurokognitivní hodnocení (kognice):

Všem pacientům bude poskytnuta standardizovaná baterie Brief Assessment of kognitivní funkce u schizofrenie (BACS). BACS zahrnuje šest úkolů hodnotících čtyři kognitivní domény, které MATRICS Neurocognition Committee považuje za klíčové pro klinické studie. V zájmu srovnatelnosti s jinými studiemi, které se zaměřují na odolnost vůči léčbě zahrnující schizofrenní pacienty, bude tato studie DECIDE také používat BACS. Těmito doménami jsou rychlost zpracování (verbální plynulost v instancích kategorií, jako jsou položky v supermarketu a plynulost písmen pomocí slov F a S, Token Motor Task, Kódování symbolů), uvažování a řešení problémů (test Tower of London), verbální paměť (učení seznamu ) a pracovní paměť (sekvence číslic). Navíc vylepšujeme hodnocení pomocí široce používaného Montrealského kognitivního hodnocení (MoCA) pro rychlé a komplexní neurokognitivní hodnocení.