Fenotipado profundo para la respuesta de inferencia clínica en la depresión resistente al tratamiento (DECIDE)

DECIDE- Fenotipado profundo para la respuesta de inferencia clínica en la depresión resistente al tratamiento -Estudio

Fondo:

TRD es una forma de trastorno depresivo mayor (TDM) que generalmente se caracteriza por una respuesta inadecuada (respuesta parcial o nula) al tratamiento con antidepresivos (AD) de primera línea en dosis y duración adecuadas. Esta variante de depresión, común en psiquiatría, afecta aproximadamente al 30-50% de todos los pacientes con depresión y es el foco del presente estudio DECIDE. En el tratamiento de la TRD, aumentar la farmacoterapia antidepresiva existente con litio demuestra ser una opción eficaz, recomendada en la guía de atención nacional alemana. La definición precisa de TRD dentro de este estudio abarca los siguientes criterios y se basa en Bauer et al. 2013:

1. Confirmación del diagnóstico de TDM según DSM-V, verificado mediante la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica (MINI)-Entrevista.
2. Respuesta inadecuada al tratamiento después de ≥4 semanas de tratamiento antidepresivo (AD). La respuesta inadecuada se define como no lograr la remisión de los síntomas depresivos después de ≥28 días de uso de AD antes del estudio. Esta determinación incluye la exclusión de pseudorresistencia mediante la medición de los niveles plasmáticos del medicamento.
3. La TRD en etapa I se caracteriza por el fracaso de ≥1 ensayo adecuado utilizando una clase principal de AD. Las clases principales son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (ATC), los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos atípicos.
4. La TRD en etapa II se caracteriza por el fracaso de dos clases distintas de EA importante. Una puntuación total ≥25 en la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) sirve como criterio de calificación adicional.

Es importante destacar que, aunque solo alrededor del 30% de los pacientes experimentan beneficios después de 4 a 6 semanas de tratamiento con litio, aquellos que responden suelen experimentar un alivio significativo. En NVL, se recomienda evaluar la eficacia de la terapia con litio después de 2 a 4 semanas. Si el paciente no se beneficia, se debe suspender el litio. Sin embargo, a pesar de los beneficios sustanciales de la aplicación recomendada de litio en el uso clínico, la estrategia de aumento de litio en TRD enfrenta limitaciones en la práctica clínica debido a las preocupaciones de los médicos sobre los posibles efectos secundarios del litio. Por lo tanto, existe el riesgo de que el uso del tratamiento con litio en la TRD siga estando subexplotado a pesar de la evidencia de su importante potencial para ayudar a los pacientes con TRD. Tener una herramienta predictiva que indique la eficacia del litio en pacientes con TRD específicos antes del inicio de la terapia podría ayudar a los psiquiatras a decidir si seguir el tratamiento con litio.

DECIDIR: el estudio de diagnóstico prospectivo aquí descrito tiene como objetivo explorar si el fenotipado clínico y biológico en profundidad de TRD antes del tratamiento con litio podría proporcionar la base para clasificar TRD en respondedores y no respondedores al litio. Este concepto se alinea con el RDoC, los criterios de investigación establecidos por los NIH.

Varios estudios han investigado los predictores de la respuesta al litio en el trastorno bipolar (PA). Dada la heredabilidad clínicamente observada de la capacidad de respuesta al litio, los enfoques iniciales implicaron el análisis de marcadores genéticos. A medida que evolucionó el campo de la predicción del litio, las investigaciones posteriores profundizaron en los marcadores epigenéticos y los datos de metilación de todo el genoma asociados con la respuesta al litio.

Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identificaron loci genéticos que estaban asociados con la (falta) respuesta al litio, pero arrojaron predicciones no concluyentes en conjuntos de datos agrupados. Aún así, había evidencia que respaldaba la relación entre las puntuaciones de riesgo poligénico de esquizofrenia y depresión mayor y una mala respuesta al litio. Detrás de la genética, un estudio reciente, que se centró en los receptores y transportadores serotoninérgicos, exploró las diferencias entre los que responden y los que no responden utilizando técnicas de imágenes de medicina nuclear. Sólo un número limitado de estudios se ha centrado en analizar los niveles de ARN no codificante en células de pacientes y su impacto en la respuesta al litio. Podrían surgir conocimientos valiosos a partir de investigaciones centradas en los niveles de microARN (miARN) que se encuentran en los exosomas derivados periféricamente. Los exosomas, secretados por diversos tipos de células neuronales, facilitan la comunicación y señalización intercelular. Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica permite su análisis mediante toma de muestras de sangre. Los resultados iniciales sobre la aplicación de miARN de vesículas extracelulares como biomarcadores de BD son prometedores; sin embargo, la investigación de los exosomas como fuente de biomarcadores en la respuesta al litio permanece en gran medida inexplorada.

Si bien se han realizado estudios sobre las firmas de biomarcadores de las respuestas al litio en el TDM, hasta ahora estos estudios no han establecido un algoritmo para decisiones de tratamiento personalizadas. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos detrás del aumento de litio en TRD todavía están siendo objeto de una intensa investigación.

La mayoría de los estudios anteriores se han centrado en marcadores clínicos o biológicos individuales, lo que probablemente explica sólo una fracción de la diversidad de las enfermedades mentales. La integración de marcadores de respuesta clínicos y multimodales podría permitir el desarrollo de un "algoritmo de predicción" compuesto y su prueba en proyectos posteriores, aplicable a nuevas poblaciones.

La diferenciación entre mecanismos moleculares no específicos y clínicamente relevantes de la respuesta al litio sigue estando demasiado entrelazada como para abordarla únicamente a través de estudios clínicos. Por lo tanto, además, este estudio tiene como objetivo estratificar un subgrupo de pacientes con TRD clasificados profundamente clínicamente, generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes y enviarlas a la tecnología basada en iPSC. Los estudios in vitro que utilizan sistemas de pruebas neurobiológicas derivados de iPSC obtenidos de pacientes podrían hacer una contribución sustancial para avanzar en nuestra comprensión de las enfermedades psiquiátricas en general y del mecanismo de respuesta al litio en particular. Curiosamente, la respuesta celular al litio reflejó la respuesta clínica, lo que indica importantes mecanismos neurobiológicos en el trastorno bipolar. El objetivo aquí es examinar si la respuesta del litio también se refleja a nivel celular en TRD y analizar las vías específicas activas en diferentes tipos de TRD. Además, la parte de DECIDE basada en iPSC tiene como objetivo traducir fenotipos clínicos y basados ​​en iPSC para ofrecer métodos basados ​​en neurociencia para mejorar la predicción de la respuesta y la falta de respuesta al tratamiento en TRD.

Concepto de análisis estadístico:

El análisis estadístico se realiza tanto a nivel individual como de marcadores múltiples utilizando modelos de regresión lineal y logística. Se utilizan técnicas de aprendizaje automático, como métodos de agrupación, para crear la firma biológica. Los análisis no están destinados únicamente al final de la recopilación de datos; También están previstos análisis intermedios.

Protocolo de estudio:

Después de una evaluación positiva de la inclusión del estudio al inicio del estudio, se realizarán los siguientes exámenes posteriormente. Después del inicio del tratamiento con litio, se realiza una monitorización rutinaria de los niveles séricos; el seguimiento 1 se define como el momento en el que se alcanza un nivel efectivo de litio (rango objetivo de 0,6-0,8). mmol/l). Dos semanas después (en el seguimiento 2), se realizan evaluaciones MADRS para capturar la respuesta a la terapia. Si, durante las semanas 3 a 6 (Seguimiento 3, Seguimiento 4, Seguimiento 5, Seguimiento 6), se logra la respuesta MADRS del criterio de valoración (reducción ≥50% en la puntuación total MADRS inicial), se realizarán exámenes adicionales opcionales. se llevará a cabo. En caso contrario, los exámenes adicionales opcionales se realizarán en la semana 6 (Seguimiento 6). Si el psiquiatra tratante decide suspender el litio antes (debido a falta de respuesta u otras razones), los exámenes adicionales opcionales se realizarán en ese momento. Si el equipo de tratamiento clínico decide cambiar la medicación antidepresiva, el paciente debe ser retirado del estudio. El seguimiento 7 se llevará a cabo después de 52 semanas para todos los pacientes incluidos, independientemente de la clasificación inicial de respuesta/no respuesta.

Caracterización clínica:

La caracterización clínica incluye la Entrevista MINI según DSM-V para confirmar el diagnóstico de TDM. La entrevista MINI se erige como la entrevista de diagnóstico estructurada psiquiátrica más reconocida y ampliamente utilizada a nivel mundial. La información sobre los antecedentes psiquiátricos y de medicación de los pacientes se evaluará mediante un cuestionario diseñado, además se evaluará la información sociodemográfica y los antecedentes familiares.

Biomuestras:

Se recolectarán biomuestras de todos los participantes y se utilizarán para la generación de una biosinatura, es decir, para aislamiento de ARN, proteómica, metabolómica, exosomas, genotipado, metilación, niveles de fármacos y aislamiento de PBMC.

Resonancia magnética multimodal (mRI):

La mMRI incluye técnicas anatómicas, mediciones de MRI funcional y espectroscopía de RM de protón de vóxel único en diferentes ubicaciones.

Electroencefalografía (EEG):

Todos los sujetos reclutados en el estudio se someterán a registros EEG digitalizados de aproximadamente 20 minutos utilizando una configuración estandarizada con electrodos en el cuero cabelludo exactamente como se recomienda en la rutina clínica durante la terapia con litio.

Evaluación neurocognitiva (Cognición):

La batería estandarizada de Evaluación Breve de la función cognitiva en la esquizofrenia (BACS) se administrará a todos los pacientes. El BACS incluye seis tareas que evalúan cuatro dominios cognitivos considerados cruciales para los ensayos clínicos por el Comité de Neurocognición MATRICS. En aras de la comparabilidad con otros estudios que se centran en la resistencia al tratamiento en pacientes esquizofrénicos, este estudio DECIDE también utilizará el BACS. Estos dominios son la velocidad de procesamiento (fluidez verbal en instancias de categorías como artículos de supermercado y fluidez de letras usando palabras F y S, tarea motora simbólica, codificación de símbolos), razonamiento y resolución de problemas (prueba de la Torre de Londres), memoria verbal (aprendizaje de listas). ) y memoria de trabajo (secuenciación de dígitos). Además, mejoramos la evaluación con la ampliamente utilizada Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) para una evaluación neurocognitiva rápida y completa.