Diepe fenotypering voor klinische afleidende respons bij behandelingsresistente depressie (DECIDE)

DECIDE - Diepe fenotypering voor klinische afleidende respons bij behandelingsresistente depressie - Studie

Achtergrond:

TRD is een vorm van depressieve stoornis (MDD) die doorgaans wordt gekenmerkt door een inadequate respons (gedeeltelijke of geen respons) op eerstelijnsbehandeling met antidepressiva (AD) met een adequate dosis en duur. Deze variant van depressie, die veel voorkomt in de psychiatrie, treft ongeveer 30-50% van alle patiënten met een depressie en staat centraal in de huidige DECIDE-studie. Bij de behandeling van TRD blijkt het uitbreiden van de bestaande farmacotherapie met antidepressiva met lithium een ​​effectieve optie, aanbevolen in de Duitse nationale zorgrichtlijn. De precieze definitie van TRD in deze studie omvat de volgende criteria en is gebaseerd op Bauer et al. 2013:

1. Bevestiging van de MDD-diagnose volgens DSM-V, geverifieerd via het Mini Neuropsychiatric Interview (MINI)-interview.
2. Ontoereikende respons op de behandeling na ≥4 weken behandeling met antidepressiva (AD). Een ontoereikende respons wordt gedefinieerd als het niet bereiken van remissie van depressieve symptomen na ≥28 dagen AD-gebruik voorafgaand aan het onderzoek. Deze bepaling omvat de uitsluiting van pseudo-resistentie door het meten van de plasmaspiegels van medicijnen.
3. Fase I TRD wordt gekenmerkt door het mislukken van ≥1 adequaat onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van één belangrijke klasse van AD. De belangrijkste klassen zijn selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), serotonine- en norepinefrineheropnameremmers (SNRI's), tricyclische en tetracyclische antidepressiva (TCA's), monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) en atypische antidepressiva.
4. Fase II TRD wordt gekenmerkt door het falen van twee verschillende klassen van ernstige AD. Een totaalscore op de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) van ≥25 dient als aanvullend kwalificatiecriterium.

Belangrijk is dat, hoewel slechts ongeveer 30% van de patiënten voordelen ondervindt na 4 tot 6 weken lithiumbehandeling, degenen die wel reageren, vaak aanzienlijke verlichting ervaren. In de NVL wordt aanbevolen om de effectiviteit van lithiumtherapie na 2-4 weken te beoordelen. Als de patiënt er geen baat bij heeft, moet de behandeling met lithium worden gestaakt. Ondanks substantiële voordelen van de aanbevolen lithiumtoepassing bij klinisch gebruik, wordt de augmentatiestrategie van lithium bij TRD echter geconfronteerd met beperkingen in de klinische praktijk als gevolg van zorgen van artsen over de mogelijke bijwerkingen van lithium. Daarom bestaat het risico dat het gebruik van lithiumbehandeling bij TRD onderbenut blijft, ondanks bewijs voor het aanzienlijke potentieel ervan om patiënten met TRD te helpen. Het hebben van een voorspellend instrument dat de werkzaamheid van lithium bij specifieke TRD-patiënten aangeeft voordat de therapie wordt gestart, zou psychiaters kunnen helpen bij het beslissen om een ​​lithiumbehandeling voort te zetten.

DECIDE - het hier beschreven prospectieve diagnostische onderzoek heeft tot doel te onderzoeken of diepgaande klinische en biologische fenotypering van TRD vóór lithiumbehandeling de basis zou kunnen vormen om TRD te classificeren in responders en non-responders op lithium. Dit concept sluit aan bij de RDoC, de onderzoekscriteria opgesteld door de NIH.

Verschillende onderzoeken hebben voorspellers van de lithiumrespons bij bipolaire stoornis (BP) onderzocht. Gezien de klinisch waargenomen erfelijkheid van de respons op lithium, bestond de initiële benadering uit het analyseren van genetische markers. Naarmate het vakgebied van de lithiumvoorspelling evolueerde, verdiepten daaropvolgende onderzoeken zich in epigenetische markers en genoombrede methyleringsgegevens die verband hielden met de lithiumrespons.

Genoombrede associatiestudies (GWAS) identificeerden genetische loci die geassocieerd waren met lithium-(non-)respons, maar leverden onduidelijke voorspellingen op in gepoolde datasets. Toch was er ondersteunend bewijsmateriaal dat polygene risicoscores voor schizofrenie en ernstige depressie koppelde aan een slechte lithiumrespons. Achter de genetica onderzocht een recent onderzoek, dat zich richtte op serotonerge receptoren en transporters, de verschillen tussen responders en non-responders met behulp van nucleaire medische beeldvormingstechnieken. Slechts een beperkt aantal onderzoeken heeft zich gericht op het analyseren van niet-coderende RNA-niveaus in cellen van patiënten en hun impact op de respons op lithium. Waardevolle inzichten kunnen voortkomen uit onderzoek dat zich richt op de microRNA-niveaus (miRNA) die worden aangetroffen in perifeer afgeleide exosomen. Exosomen, uitgescheiden door diverse neuronale celtypen, vergemakkelijken intercellulaire communicatie en signalering. Hun vermogen om de bloed-hersenbarrière te doorkruisen maakt analyse door middel van bloedmonsters mogelijk. De eerste resultaten met betrekking tot de toepassing van miRNA's uit extracellulaire blaasjes als BD-biomarkers zijn veelbelovend, maar het onderzoek naar exosomen als bron van biomarkers bij de lithiumrespons blijft grotendeels onontgonnen.

Hoewel er onderzoeken zijn gedaan naar biomarkersignaturen van lithiumreacties bij MDD, hebben deze onderzoeken tot nu toe geen algoritme ontwikkeld voor gepersonaliseerde behandelbeslissingen. De precieze moleculaire mechanismen achter de lithiumvergroting bij TRD worden echter nog steeds intensief onderzocht.

De meeste eerdere onderzoeken hebben zich geconcentreerd op individuele klinische of biologische markers, die waarschijnlijk slechts een fractie van de diversiteit aan psychische aandoeningen verklaren. Het integreren van klinische en multimodale responsmarkers zou de ontwikkeling van een samengesteld 'voorspellingsalgoritme' en het testen ervan in daaropvolgende projecten mogelijk kunnen maken, toepasbaar op nieuwe populaties.

Het onderscheid tussen niet-specifieke en klinisch relevante moleculaire mechanismen van de lithiumrespons blijft te verweven om uitsluitend via klinische onderzoeken te kunnen worden benaderd. Daarom beoogt deze studie bovendien een subgroep van de diep klinisch geclassificeerde TRD-patiënten te stratificeren, van de patiënt afkomstige geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) te genereren en deze door te sturen naar op iPSC gebaseerde technologie. In vitro studies waarbij gebruik wordt gemaakt van neurobiologische testsystemen afgeleid van iPSC verkregen van patiënten zouden een substantiële bijdrage kunnen leveren aan het vergroten van ons begrip van psychiatrische ziekten in het algemeen, en het mechanisme van de lithiumrespons in het bijzonder. Interessant genoeg weerspiegelde de cellulaire respons op lithium de klinische respons, wat wijst op significante neurobiologische mechanismen bij bipolaire stoornissen. Het doel hier is om te onderzoeken of de lithiumrespons ook op cellulair niveau wordt weerspiegeld bij TRD, en om de specifieke routes te analyseren die actief zijn in verschillende soorten TRD. Bovendien heeft het iPSC-gebaseerde deel van DECIDE tot doel klinische en iPSC-gebaseerde fenotypes te vertalen om op neurowetenschappen gebaseerde methoden te leveren om de voorspelling van behandelingsrespons en non-respons bij TRD te verbeteren.

Statistisch analyseconcept:

De statistische analyse wordt uitgevoerd op zowel individueel als multi-markerniveau met behulp van lineaire en logistische regressiemodellen. Machine learning-technieken zoals clustermethoden worden gebruikt om de biosignatuur te creëren. De analyses zijn niet uitsluitend bedoeld aan het einde van de dataverzameling; Er zijn ook tussentijdse analyses gepland.

Leerprotocool:

Na een positieve evaluatie van de deelname aan het onderzoek bij aanvang, moeten vervolgens de volgende onderzoeken worden uitgevoerd. Na het starten van de lithiumtherapie vindt routinematige controle van de serumspiegels plaats, waarbij follow-up 1 wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop een effectief lithiumniveau wordt bereikt (streefbereik van 0,6-0,8 mmol/l). Twee weken later (bij follow-up 2) worden MADRS-beoordelingen uitgevoerd om de therapierespons vast te leggen. Als tijdens week 3-6 (Follow-up 3, Follow-up 4, Follow-up 5, Follow-up 6) de eindpunt-MADRS-respons (≥50% reductie van de MADRS-totaalscore bij aanvang) wordt bereikt, kunnen optionele aanvullende onderzoeken worden uitgevoerd. zal worden gevoerd. Indien dit niet het geval is, vinden de optionele aanvullende tentamens plaats in week 6 (Vervolg 6). Als de behandelend psychiater besluit eerder te stoppen met lithium (wegens non-respons of andere redenen), zullen op dat moment de optionele aanvullende onderzoeken worden uitgevoerd. Als het klinische behandelteam besluit de antidepressiva te veranderen, moet de patiënt uit de studie worden teruggetrokken. Follow-up 7 vindt plaats na 52 weken voor alle geïncludeerde patiënten, onafhankelijk van de initiële classificatie van respons/non-respons.

Klinische karakterisering:

De klinische karakterisering omvat het MINI-interview volgens DSM-V om de diagnose MDD te bevestigen. Het MINI Interview is wereldwijd het meest erkende en meest gebruikte psychiatrische gestructureerde diagnostische interview. Informatie over de psychiatrische geschiedenis en medicatiegeschiedenis van patiënten zal worden geëvalueerd met behulp van een ontworpen vragenlijst. Daarnaast zullen sociodemografische informatie en familiegeschiedenis worden beoordeeld.

Biomonsters:

Er zullen biomonsters worden verzameld van alle deelnemers en worden gebruikt voor het genereren van een biosinatuur, namelijk voor RNA-isolatie, Proteomics, Metabolomics, Exosomen, Genotypering, Methylering, medicijnniveaus en PBMC-isolatie.

Multimodale MRI (mMRI):

De mMRI omvat anatomische technieken, functionele MRI-metingen en single voxel proton MR-spectroscopie op verschillende locaties.

Elektro-encefalografie (EEG):

Alle proefpersonen die voor het onderzoek worden gerekruteerd, zullen gedigitaliseerde EEG-opnames van ongeveer 20 minuten ondergaan met behulp van een gestandaardiseerde opstelling met hoofdhuidelektroden, precies zoals aanbevolen in de klinische routine tijdens lithiumtherapie.

Neurocognitieve beoordeling (cognitie):

De gestandaardiseerde Brief Assessment of Cognitive Function in Schizofrenia (BACS) batterij zal aan alle patiënten worden toegediend. De BACS omvat zes taken die vier cognitieve domeinen evalueren die door de MATRICS Neurocognition Committee als cruciaal worden beschouwd voor klinische onderzoeken. Omwille van de vergelijkbaarheid met andere onderzoeken die zich richten op behandelresistentie bij schizofrene patiënten, zal ook in deze DECIDE Studie gebruik worden gemaakt van de BACS. Deze domeinen zijn verwerkingssnelheid (verbale vloeiendheid in categorie-instanties zoals supermarktartikelen, en lettervloeiing bij het gebruik van F- en S-woorden, Token Motor Task, Symbol Coding), redeneren en probleemoplossing (Tower of London-test), verbaal geheugen (lijsten leren ) en werkgeheugen (cijferreeksen). Daarnaast verbeteren we de beoordeling met de veelgebruikte Montreal Cognitive Assessment (MoCA) voor een snelle en uitgebreide neurocognitieve evaluatie.