Fenotipizzazione profonda per la risposta clinica inferente nella depressione resistente al trattamento (DECIDE)

DECIDE- Fenotipizzazione profonda per la risposta clinica inferente nella depressione resistente al trattamento -Studio

Sfondo:

La TRD è una forma di disturbo depressivo maggiore (MDD) tipicamente caratterizzata da una risposta inadeguata (risposta parziale o nessuna risposta) alla terapia antidepressiva di prima linea (AD) con dose e durata adeguate. Questa variante della depressione, comune in psichiatria, colpisce circa il 30-50% di tutti i pazienti affetti da depressione ed è al centro del presente studio DECIDE. Nel trattamento della TRD, l’integrazione della farmacoterapia antidepressiva esistente con il litio si rivela un’opzione efficace, raccomandata nelle linee guida sanitarie nazionali tedesche. La definizione precisa di TRD all'interno di questo studio comprende i seguenti criteri e si basa su Bauer et al. 2013:

1. Conferma della diagnosi di MDD secondo il DSM-V, verificata attraverso la Mini Neuropsychiatric Interview (MINI)-Interview.
2. Risposta inadeguata al trattamento dopo ≥4 settimane di terapia antidepressiva (AD). Una risposta inadeguata è definita come il mancato raggiungimento della remissione dei sintomi depressivi dopo ≥ 28 giorni di utilizzo di AD prima dello studio. Questa determinazione include l'esclusione della pseudo-resistenza attraverso la misurazione dei livelli plasmatici del farmaco.
3. Il TRD di stadio I è caratterizzato dal fallimento di ≥1 studio adeguato che utilizza una delle principali classi di AD. Le classi principali sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), gli antidepressivi triciclici e tetraciclici (TCA), gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e gli antidepressivi atipici.
4. Lo stadio II TRD è caratterizzato dal fallimento di due classi distinte di AD maggiore. Un punteggio totale della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) ≥25 funge da ulteriore criterio di qualificazione.

È importante sottolineare che, mentre solo il 30% circa dei pazienti sperimenta benefici dopo 4-6 settimane di trattamento con litio, coloro che rispondono spesso sperimentano un sollievo significativo. Nella NVL si raccomanda di valutare l’efficacia della terapia al litio dopo 2-4 settimane. Se il paziente non trae beneficio, la terapia con litio deve essere interrotta. Tuttavia, nonostante i sostanziali vantaggi derivanti dall’applicazione raccomandata del litio nell’uso clinico, la strategia di aumento del litio nella TRD deve affrontare limitazioni nella pratica clinica a causa delle preoccupazioni dei medici sui potenziali effetti collaterali del litio. Pertanto, esiste il rischio che l’uso del trattamento con litio nella TRD rimanga sottosfruttato nonostante l’evidenza del suo significativo potenziale nell’aiutare i pazienti con TRD. Avere uno strumento predittivo che indichi l’efficacia del litio in specifici pazienti con TRD prima dell’inizio della terapia potrebbe aiutare gli psichiatri a decidere di proseguire il trattamento con litio.

DECIDERE: lo studio diagnostico prospettico qui descritto mira a esplorare se un'approfondita fenotipizzazione clinica e biologica della TRD prima del trattamento con litio potrebbe fornire la base per classificare la TRD in pazienti rispondenti e non rispondenti al litio. Questo concetto è in linea con l'RDoC, i criteri di ricerca stabiliti dal NIH.

Vari studi hanno studiato i predittori della risposta al litio nel disturbo bipolare (BP). Considerata l'ereditarietà della reattività al litio osservata clinicamente, gli approcci iniziali prevedevano l'analisi dei marcatori genetici. Con l’evoluzione del campo della previsione del litio, le indagini successive hanno approfondito i marcatori epigenetici e i dati sulla metilazione dell’intero genoma associati alla risposta al litio.

Gli studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno identificato loci genetici associati alla (non) risposta al litio, ma hanno prodotto previsioni inconcludenti in set di dati raggruppati. Tuttavia, c’erano prove a sostegno che collegavano i punteggi di rischio poligenico per la schizofrenia e la depressione maggiore alla scarsa risposta al litio. Dietro la genetica, uno studio recente, incentrato sui recettori e trasportatori serotoninergici, ha esplorato le differenze tra soggetti rispondenti e non rispondenti utilizzando tecniche di imaging medico nucleare. Solo un numero limitato di studi si è concentrato sull’analisi dei livelli di RNA non codificante nelle cellule dei pazienti e sul loro impatto sulla risposta al litio. Approfondimenti preziosi potrebbero derivare da indagini incentrate sui livelli di microRNA (miRNA) presenti negli esosomi di derivazione periferica. Gli esosomi, secreti da diversi tipi di cellule neuronali, facilitano la comunicazione e la segnalazione intercellulare. La loro capacità di attraversare la barriera ematoencefalica consente l'analisi tramite prelievo di sangue. I risultati iniziali riguardanti l'applicazione di miRNA provenienti da vescicole extracellulari come biomarcatori della BD sono promettenti, tuttavia lo studio degli esosomi come fonte di biomarcatori nella risposta al litio rimane in gran parte inesplorato.

Sebbene siano stati condotti studi sulle firme dei biomarcatori delle risposte al litio nel disturbo depressivo maggiore, questi studi non hanno finora stabilito un algoritmo per le decisioni terapeutiche personalizzate. Tuttavia, i precisi meccanismi molecolari alla base dell’aumento del litio nel TRD sono ancora oggetto di indagini approfondite.

La maggior parte degli studi precedenti si sono concentrati su singoli marcatori clinici o biologici, che probabilmente spiegano solo una frazione della diversità delle malattie mentali. L'integrazione di marcatori di risposta clinici e multimodali potrebbe consentire lo sviluppo di un "algoritmo di previsione" composito e la sua sperimentazione in progetti successivi, applicabile a nuove popolazioni.

La differenziazione tra meccanismi molecolari non specifici e clinicamente rilevanti della risposta al litio rimane troppo intrecciata per essere affrontata esclusivamente attraverso studi clinici. Pertanto, inoltre, questo studio mira a stratificare un sottogruppo di pazienti TRD profondamente classificati dal punto di vista clinico, generare cellule staminali pluripotenti indotte derivate dal paziente (iPSC) e inoltrarle alla tecnologia basata su iPSC. Studi in vitro che utilizzano sistemi di test neurobiologici derivati ​​da iPSC ottenuti da pazienti potrebbero dare un contributo sostanziale per far avanzare la nostra comprensione delle malattie psichiatriche in generale e del meccanismo della risposta al litio in particolare. È interessante notare che la risposta cellulare al litio rispecchiava la risposta clinica, indicando meccanismi neurobiologici significativi nel disturbo bipolare. L'obiettivo qui è esaminare se la risposta al litio si riflette anche a livello cellulare nella TRD e analizzare i percorsi specifici attivi nei diversi tipi di TRD. Inoltre, la parte di DECIDE basata su iPSC mira a tradurre fenotipi clinici e basati su iPSC al fine di fornire metodi basati sulle neuroscienze per migliorare la previsione della risposta e della mancata risposta al trattamento nella TRD.

Concetto di analisi statistica:

L'analisi statistica è condotta sia a livello individuale che multimarcatore utilizzando modelli di regressione lineare e logistica. Per creare la firma biologica vengono utilizzate tecniche di apprendimento automatico come i metodi di clustering. Le analisi non sono destinate esclusivamente al termine della raccolta dei dati; sono inoltre previste analisi intermedie.

Protocollo di studio:

Dopo la valutazione positiva dell'inclusione nello studio al basale, dovranno essere condotti successivamente i seguenti esami. Dopo l'inizio della terapia con litio, viene effettuato il monitoraggio di routine dei livelli sierici, con il Follow-up 1 definito come il momento in cui viene raggiunto un livello efficace di litio (intervallo target di 0,6-0,8 mmol/l). Due settimane dopo (al follow-up 2), vengono condotte valutazioni MADRS per acquisire la risposta alla terapia. Se, durante le settimane 3-6 (follow-up 3, follow-up 4, follow-up 5, follow-up 6), viene raggiunta la risposta MADRS endpoint (riduzione ≥50% del punteggio totale MADRS al basale), esami aggiuntivi facoltativi sarà condotto. In caso contrario, gli esami aggiuntivi facoltativi avranno luogo nella settimana 6 (Follow-up 6). Se lo psichiatra curante decide di interrompere prima il litio (a causa della mancata risposta o per altri motivi), gli esami aggiuntivi facoltativi verranno condotti in quel momento. Se il team di trattamento clinico decide di modificare il farmaco antidepressivo, il paziente dovrà essere ritirato dallo studio. Il follow-up 7 avrà luogo dopo 52 settimane per tutti i pazienti inclusi, indipendentemente dalla classificazione iniziale di risposta/non risposta.

Caratterizzazione clinica:

La caratterizzazione clinica prevede la MINI Intervista secondo il DSM-V per confermare la diagnosi di MDD. La MINI Interview è l'intervista diagnostica strutturata psichiatrica più riconosciuta e ampiamente utilizzata a livello mondiale. Le informazioni riguardanti la storia psichiatrica e la storia farmacologica dei pazienti saranno valutate utilizzando un questionario progettato, verranno valutate inoltre le informazioni sociodemografiche e la storia familiare.

Campioni biologici:

I campioni biologici verranno raccolti da tutti i partecipanti e utilizzati per la generazione di una biosinatura, in particolare per l'isolamento dell'RNA, la proteomica, la metabolomica, gli esosomi, la genotipizzazione, la metilazione, i livelli di farmaci e l'isolamento delle PBMC.

MRI multimodale (mMRI):

La mMRI comprende tecniche anatomiche, misurazioni MRI funzionali e spettroscopia MR protonica a voxel singolo in diverse posizioni.

Elettroencefalografia (EEG):

Tutti i soggetti reclutati nello studio saranno sottoposti a registrazioni EEG digitalizzate di circa 20 minuti utilizzando una configurazione standardizzata con elettrodi per il cuoio capelluto esattamente come raccomandato nella routine clinica durante la terapia al litio.

Valutazione neurocognitiva (Cognizione):

La batteria standardizzata di valutazione breve della funzione cognitiva nella schizofrenia (BACS) verrà somministrata a tutti i pazienti. Il BACS comprende sei compiti che valutano quattro domini cognitivi ritenuti cruciali per gli studi clinici dal Comitato Neurocognizione MATRICS. Per motivi di comparabilità con altri studi incentrati sulla resistenza al trattamento che coinvolge pazienti schizofrenici, anche questo studio DECIDE utilizzerà il BACS. Questi domini sono la velocità di elaborazione (fluenza verbale nelle istanze di categorie come articoli del supermercato e fluidità delle lettere usando le parole F e S, Token Motor Task, Symbol Coding), ragionamento e risoluzione di problemi (test della Torre di Londra), memoria verbale (apprendimento di elenchi ) e memoria di lavoro (sequenza di cifre). Inoltre, miglioriamo la valutazione con il Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ampiamente utilizzato per una valutazione neurocognitiva rapida e completa.