ACHIEVE2 - 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 골수이형성증후군(MDS)/AML 환자에 대한 정맥 TCB008의 안전성 및 예비 효능 (ACHIEVE2)
재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 골수이형성증후군(MDS)/AML 환자를 대상으로 정맥 내 TCB008의 안전성과 예비 효능을 평가하기 위한 공개 라벨, 다기관, 1상 연구
연구 개요
상세 설명
TCB008-003(ACHIEVE2)은 2개 부분(용량 증량 후 용량 확장)으로 수행된 공개 라벨, 다기관 연구입니다. 이 연구의 목적은 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 골수이형성증후군(MDS)/AML 환자에서 정맥 TCB008의 안전성과 예비 유효성을 평가하는 것입니다.
TCB008은 관련이 없는 건강한 공여자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 유래되었으며 γ-사슬 가변 영역 9 δ-사슬 가변 영역 2(Vγ9Vδ2) T 세포 수용체를 발현하는 확장된 클러스터 지정(CD)3+ T 세포로 구성됩니다. (TCR); 면역 체계를 강화하기 위해 환자에게 주입됩니다. 현재 암과 전염병 치료를 위해 개발되고 있다.
대략 69명이 미국 전역의 여러 다른 지역에서 이 연구에 참여할 것입니다.
연구의 두 부분 모두에서 잠재적인 환자는 임상시험용 의약품(IMP)의 첫 번째 투여 전 35일 이내에 연구에 참여할 적격성을 평가하기 위해 선별검사를 받게 됩니다. 연구에 등록되면 환자는 IMP 투여 전에 다음 요법을 사용하여 림프구 결핍 화학요법을 받게 됩니다: 플루다라빈(30mg/m2/일)은 -6일부터 -3일까지(총 120mg/m2), 시클로포스파미드( -5일부터 -3일까지 0.5g/m2/일(총 1.5g/m2), 이어서 2일간 휴식(-2일 및 -1일).
용량 증량 부분은 3+3 설계를 사용합니다.
용량 증량 부분은 3~6명의 환자로 구성된 3개 코호트로 구성되며, 각 코호트의 환자는 할당된 코호트(초기 주입 + 3회 잠재적 재주입)에 따라 다음 용량 수준으로 최대 4회 TCB008 용량을 투여받게 됩니다. (DL) 각 집단에 대해 에스컬레이션:
코호트 1: 1.5mL IV TCB008(3.6×107 ~ 6.9×107 세포) 코호트 2: 최대 5mL IV TCB008(12.0×107 ~ 23.0×107 세포) 코호트 3: 최대 18mL IV TCB008(43.2×107 ~ 82.8 ×107셀)
관찰된 모든 DLT뿐만 아니라 코호트의 모든 환자에 대해 TCB008을 처음 주입한 후 28일 DLT 평가 기간의 전반적인 안전성 프로필과 같은 추가 지원 데이터에 따라 용량을 늘리는 결정이 내려질 것입니다. 안전성 검토 위원회(SRC; 후원자[또는 피지명인]의 동의를 얻어)는 안전성 데이터의 전반적인 검토를 기반으로 중간, 하위 또는 상위 DL을 추구하도록 선택할 수 있습니다. 새로운 안전성 데이터에 기초하여 대체 투여 일정도 고려할 수 있습니다.
용량 확대 부분은 용량 증량이 완료되면 시작됩니다. 확장을 위한 권장 용량(RDE)이 확인되면 최대 20명의 환자가 다음 용량 확장 코호트 중 하나에 등록됩니다.
코호트 4: 재발성 또는 불응성 AML 또는 MDS/AML 환자 코호트 5: 이전에 치료받은 AML 또는 MDS/AML이 있고 마지막 치료에서 MRD로 CR을 달성한 환자 코호트 6: 이전에 치료받은 재발 또는 불응성 유해 위험 AML 또는 MDS/가 있는 환자 ELN 지침 2022에 따른 AML.
두 부분(용량 증량 및 용량 확장)에 대해, 시험자(또는 지정자)가 적절하다고 판단하는 경우 다음 사항의 검토에 따라 환자에게 초기 주입 후 최대 3회(초기 주입과 동일한 용량) TCB008을 재주입할 수 있습니다. 아래에 정의된 이용 가능한 안전성 데이터 및 질병 상태 확인:
- TCB008의 첫 번째 투여 후 CR이 달성되지 않았습니다(AML 환자).
- TCB008의 첫 번째 투여 후 CR이 달성되었으나 MRD가 존재함(MRD+ 환자)
- 환자의 질병은 이전 용량의 TCB008 투여 이후 진행되지 않았습니다.
이러한 재주입은 림프구 결핍 화학요법이 선행되지 않습니다.
두 부분(용량 증량 및 용량 확장)에 대해 연구는 다음과 같이 수행됩니다.
- 심사기간 : 약 4주
- 림프구제거 항암치료 기간(1주기 직전) : 약 1주
- 치료기간 : IMP(TCB008) 첫 투여일로부터 최대 16주
- 추적 관찰 기간: IMP(TCB008)의 마지막 투여로부터 약 24개월.
환자는 연구 전반에 걸쳐 안전성, 내약성, 지속성/확장 및 예비 효능에 대해 모니터링됩니다. 종양 반응은 초기 주입 후 28일, 두 번째, 세 번째, 네 번째 재주입(해당하는 경우) 후 6개월(±7일)부터 시작하여 대략 3개월마다(±7일) ELN 2022 지침에 따라 평가됩니다. 후속 기간 동안. 선택적 질병 평가는 초기 주입 후 14일, 두 번째, 세 번째, 네 번째 재주입(해당하는 경우) 후 조사자(또는 지정자)의 재량에 따라 수행될 수 있습니다.
질병 진행 이외의 다른 이유로 치료를 중단한 환자는 질병 진행, 환자 거부, 사망 또는 새로운 항암 치료 시작까지 프로토콜에 따라 암 평가를 계속하게 됩니다. 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 대략 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자는 달리 명시되지 않는 한 스크리닝 방문 시 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- ICF 서명 당시 18세 이상의 남성 또는 여성
- 체중 ≥50kg
- 가임기 남성 환자와 여성 환자는 프로토콜에 정의된 피임 요건을 준수하는 데 동의합니다.
- 치료 기관의 병리학 검토에 따라 세계보건기구(WHO)23 분류에 따른 원발성 AML, 골수이형성증 관련 변화를 동반한 AML 또는 MDS/AML(BM 또는 말초 혈액의 10%~19% 모세포) 진단
이전에 한 번 이상의 치료를 받은 후 재발했거나 불응성 질환이 있고 표준 치료 옵션이 없는 AML 환자로서 환자는 단계적 확대 부분에서 다음 기준(a~c) 중 하나를 충족합니다. 연구의 확장 부분에서 각 집단에 대한 연구 또는 특정 기준:
- 2회 이상의 집중 유도 치료 과정 이후 또는 확장 부분에 대한 덜 집중적인 치료에 대해 정의된 반응 랜드마크 이후 CR, CRh 또는 CRi를 달성하지 못하는 난치성 질환(코호트 4 및 코호트 6[ELN 가이드라인 202223에 따른 유해 위험이 있는 환자만]) 연구의)
- CR, CRh 또는 CRi 달성 후 1년 이내에 재발된 질병(여기서 재발은 다른 원인에 기인하지 않는 5% 이상의 BM 모세포로 정의됨), 적어도 수집된 최소 2개의 말초 혈액 샘플에서 혈액에 모세포가 다시 나타나는 것으로 정의됩니다. 일주일 간격 또는 골수외 질환 발생(연구의 확장 부분에 대한 코호트 4 및 코호트 6[ELN 지침 202223에 따른 유해 위험이 있는 환자만])
- MRD+로 CR을 달성한 이전 치료 AML 또는 MDS/AML(연구의 확장 부분에 대한 코호트 5)
- 0~2 사이의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태
- 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 및 프로트롬빈 시간 또는 국제 표준화 비율 ≤1.5 × 정상 상한(ULN)으로 정의되는 적절한 응고
다음과 같이 정의되는 적절한 간 기능:
- 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 2.5 × ULN 또는 5 × ULN(문서화된 간 침범 포함)
- 총 빌리루빈이 1.5 × ULN 이하이거나 간 침범이 문서화된 3 × ULN. 총 빌리루빈이 >1.5 × ULN인 경우 직접/간접 또는 결합/비결합 빌리루빈 검사를 수행하고 지정된 매개변수를 충족해야 합니다. 용혈 및/또는 길버트 증후군 환자의 경우, 비포합/간접 빌리루빈이 <5 × ULN인 경우 등록될 수 있습니다.
- 최대 1.5 × ULN의 혈청 크레아티닌으로 정의되는 적절한 신장 기능.
- 심장 좌심실 박출률 ≥45% 및 심낭 삼출의 증거 없음
- 실내 공기 중 혈중 산소 포화도(SaO2) >92%
- 혈청 알부민 ≥3.0g/dL
- 림프구 고갈 치료, IMP IV 주입을 받을 수 있는 능력, 연구 참여 기간 동안 필수 진료소 방문을 포함하여 필수 평가를 준수합니다.
림프구 고갈 시작 전 7일 이내에 적절한 혈액학적 상태(6일차)
- 혈소판 수 ≥50×109/L, 수혈로 지원될 수 있음
- 헤모글로빈 ≥ 8mg/dL, 수혈로 뒷받침될 수 있음
- 백혈구 수치가 30×109/L 이하인 경우, 이 수준을 달성하기 위해 수산화요소를 사용할 수 있습니다.
- 환자는 시험자(또는 지정자)의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있고 기꺼이 준수해야 합니다.
DLT 평가 후 용량이 증가하는 환자의 경우:
혈액학적 매개 변수는 적용되지 않지만, 혈소판 감소증이나 빈혈에 대해 수혈 지원을 제공하는 경우 환자는 수혈 지원에 반응해야 합니다.
제외 기준:
환자는 달리 명시되지 않는 한 스크리닝 시 적용 가능한 다음 기준 중 하나를 만족하는 경우 연구에서 제외됩니다.
건강 상태
- 림프구 결핍 시작 예정일로부터 4주 이내에 대수술
- 등록 전 6개월 이내에 항응고 요법이 필요한 증상이 있는 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증의 병력이 있는 환자
- 철-덱스트란, 쥐 항체 또는 본 연구에 사용된 모든 제제에 대한 과민증
림프구 결핍이 시작되기 전(제6일) 60일 이내에 또는 다음 중 하나에 해당하는 동종 또는 자가 SCT 또는 기타 장기 이식 또는 키메라 항원 수용체 변형 T 세포 치료 병력:
- 모든 등급의 활성 GVHD
- CAR-T 치료로 인한 독성에 대한 항사이토카인 치료의 필요성; CAR-T 치료로 인한 신경 독성 >CTCAE 1등급의 잔여 증상
- 지속적인 면역억제요법.
- 임상적으로 활동성인 중추신경계 백혈병 또는 CTCAE 등급 ≥3 약물 관련 중추신경계 독성의 병력
- 중등도 내지 중증 형태의 원발성 면역결핍의 증거. 적절한 혈구수를 유지하기 위해 림프구 고갈 시작(6일차) 전 4주 이내에 새로운 치료법을 도입하거나 병용 치료법을 확대해야 하는 조절되지 않는 활성 자가면역 혈구감소증(예: 자가면역 용혈성 빈혈 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증)
지난 1년 이내에 심각한 말단 기관 질환을 초래하거나 전신 면역억제제 및/또는 전신 질환 조절제가 필요한 자가면역 질환의 병력:
- 생리학적 용량의 스테로이드(프레드니솔론(또는 이에 상응하는 용량) 7.5mg/일 또는 이에 상응하는 용량)을 투여받은 환자는 연구 참여 자격이 있습니다.
- 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 환자는 연구 참여 자격이 있습니다.
- 인슐린 요법을 받고 있는 조절된 제1형 당뇨병 환자는 연구 참여 자격이 있습니다.
- 적극적인 치료가 필요하지 않은 면역성 혈소판 감소성 자반증 또는 자가면역 용혈성 빈혈의 병력이 있는 환자가 적합합니다.
IMP(TCB008)의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의미하고 조절되지 않는 심장, 심혈관 질환 또는 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥 또는 기타 임상적으로 유의미한 심장 질환의 병력 또는 IMP(TCB008)의 기간이 연장된 경우 스크리닝 중 3회 연속 심전도(ECG) 모두에서 심박수(QTcF) >470msec에 대해 보정된 QT 간격
ㅏ. 의심되는 약물 유발 QTcF 연장의 교정은 시험자(또는 지정자)의 재량에 따라 임상적으로 안전한 경우에만 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF와 관련이 있는 것으로 알려지지 않은 다른 약물로 전환하여 시도할 수 있습니다. 연장.
아래를 포함하여 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 심각하고 통제되지 않는 수반되는 질병:
- 활동성 폐질환(중증 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 조직성 폐렴, 약물 유발성 폐렴, 특발성 폐렴 등). 제한된 방사선 폐렴의 병력은 허용됩니다.
- 임상적으로 심각한 간 질환(간경변 포함)
- 임상적으로 유의한 신경학적 질환(6개월 이내의 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 발작 장애 또는 소뇌 질환 등).
조절되지 않는 활동성 전신 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염(손발톱 진균 감염 제외), 또는 시험자(또는 지정자) 및 의뢰자(또는 지정자)의 의견으로 볼 때 임상적으로 유의미한 활성 질병 과정으로 인해 환자가 연구에 참여하도록 합니다. 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
ㅏ. 예방적 항균제는 허용됩니다.
다음 중 하나에 감염된 병력: HIV; B형 간염 바이러스(HBV)(B형 간염 표면 항원 또는 B형 간염 핵심 항체에 대한 양성 여부로 결정됨); 또는 항HCV 항체 양성으로 판단되는 C형 간염 바이러스(HCV)
- qPCR 및/또는 핵산 검사에 따라 바이러스 양이 감지되지 않는 경우 HBV 또는 HCV 감염 병력이 허용될 수 있습니다.
- HIV 상태가 알려지지 않은 환자의 경우 선별 시 HIV 검사가 수행되며 결과는 음성이어야 합니다.
- 플루다라빈 또는 시클로포스파미드에 대한 이전 반응 또는 플루다라빈 관련 신경독성 위험이 있는 환자
- 급성 전골수성 백혈병
- BCR-ABL 양성 백혈병.
관해 상태이고 기대 수명이 2년을 초과하는 경우를 제외하고 활동성 2차 악성 종양으로 허용되는 2차 악성 종양의 예는 다음과 같습니다.
- 동시 항암 요법(호르몬 요법 제외)을 투여하지 않는 경우, 스크리닝 전 최소 2년 동안 완치 목적으로 치료를 받았고 재발의 증거가 없는 악성 종양의 병력
- 적절하게 치료된 자궁 경부 상피내 암종, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 관 상피내 암종 또는 단계와 같이 무시할 수 있는 전이 또는 사망 위험이 있는 악성 종양의 병력(예: 5년 OS 비율 >90%) 나 자궁암
- 전이성 질환의 증거가 없고 항안드로겐 요법을 제외하고 적극적인 치료가 필요하지 않은 전립선암.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 용량 증량
완제의약품 : TCB008 투여경로 : 정맥주입 용량 증량을 위한 제안된 용량 한도(DL):
용량 확장을 위한 DL은 연구의 용량 증량 부분에서 결정된 확장을 위한 권장 용량을 기반으로 합니다. 투여량은 고정되도록 의도되었습니다(즉, 체중 기반이나 체표면적 기반이 아님). 연구의 용량 증량 및 용량 확장 부분 모두에서, 이용 가능한 안전성 데이터 검토 및 질병 상태 확인을 기반으로 시험자(또는 지정자)가 적절하다고 판단하는 경우 참가자는 초기 주입 후 최대 3회 TCB008을 재주입할 수 있습니다. TCB008을 재주입하는 경우 각 용량은 29일 간격으로 투여됩니다. |
TCB008은 관련이 없는 건강한 기증자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 유래되었으며 γ 사슬 가변 영역 9 δ 사슬 가변 영역 2(Vγ9Vδ2) T 세포 수용체를 발현하는 확장된 클러스터 지정(CD)3+ T 세포로 구성됩니다( TCR); 면역 체계를 강화하기 위해 환자에게 주입됩니다.
현재 암과 전염병 치료를 위해 개발되고 있다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 확장을 위한 TCB008의 권장 용량
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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재발성 또는 재발성 난치성 AML 또는 MDS/AML, 또는 MRD 지속성 AML 또는 MDS/AML(용량 증량 부분만) 환자에서 연구의 용량 확장 부분에서 추가 조사를 위한 권장 용량을 설정합니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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TCB008의 안전성과 내약성
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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용량 제한 독성(DLT)의 발생률 및 심각도. 중증도 등급은 국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(NCI-CTCAE) v5.0에 따라 평가됩니다. 사이토카인 방출 증후군 및 신경 독성은 미국 이식 및 세포 치료 협회(ASTCT) 기준에 따라 등급이 지정됩니다. |
각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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TCB008의 안전성과 내약성
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 발생률 및 심각도.
모든 AE의 중증도는 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)의 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) v5.0에 따라 등급이 지정됩니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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TCB008의 예비 항종양 활성
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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TCB008의 예비 항종양 활성은 European Leukemia Net 2022 급성 골수성 백혈병 진단 및 관리 지침에 따라 결정됩니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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말초 혈액 및/또는 골수에서 γδ T 세포의 확장 및 지속성
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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이는 말초혈액과 골수 내 γδ T 세포의 농도를 통해 측정됩니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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TCB008을 사용한 치료 중 및 치료 후에 측정 가능한 잔류 질환(MRD)을 평가합니다.
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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차세대 염기서열 분석 또는 유세포 분석 방법을 통해 확인된 골수 및/또는 말초 혈액의 AML 모세포 존재 특성 분석.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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TCB008의 면역원성
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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항-TCB008 항체의 개발을 통해 측정되었습니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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말초 혈액 및/또는 골수에서 동종 γδ T 세포의 키메라 현상
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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혈액 및 골수 샘플에서 발견되는 기증자 T 세포와 환자 T 세포 간의 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치로 측정됩니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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말초 혈액 및/또는 골수에서 동종 γδ T 세포의 사이토카인 방출 프로파일
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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혈청 내 사이토카인 프로파일링으로 측정됩니다.
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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말초 혈액 및/또는 골수 내 동종 γδ T 세포의 표현형
기간: 각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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T 세포의 면역표현형 분석(주입 전 및 주입 후).
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각 환자의 총 연구 참여 기간(스크리닝부터 연구 방문 종료까지)은 약 29개월이 될 것으로 예상됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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