ACHIEVE2 – Bezpečnost a předběžná účinnost intravenózního TCB008 u pacientů s relapsem nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) nebo myelodysplastickým syndromem (MDS)/AML (ACHIEVE2)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí při screeningové návštěvě splňovat všechna následující kritéria, pokud není uvedeno jinak:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době podpisu ICF
2. Tělesná hmotnost ≥50 kg
3. Pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku souhlasí s tím, že budou dodržovat požadavky na antikoncepci definované v protokolu
4. Diagnóza primární AML, AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií nebo MDS/AML (10 % až 19 % blastů v BM nebo periferní krvi) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace23, jak je stanoveno patologickým vyšetřením v ošetřujícím ústavu

5. Pacienti s AML, kteří mají relaps nebo mají refrakterní onemocnění po alespoň jedné předchozí linii terapie a pro které neexistují žádné standardní možnosti péče, takže pacienti splňují 1 z následujících kritérií (a až c) v části eskalace studie nebo specifikovaná kritéria pro každou kohortu v rozšiřující části studie:

   1. Refrakterní onemocnění nedosahující CR, CRh nebo CRi po alespoň 2 cyklech intenzivní indukční léčby nebo po definovaném mezníku odpovědi na méně intenzivní léčbu (Kohorta 4 a Kohorta 6 [pouze pacienti s nežádoucím rizikem podle pokynů ELN 202223] pro expanzní část studie)
   2. Recidivující onemocnění do 1 roku po dosažení CR, CRh nebo CRi, kde relaps je definován jako 5% nebo více BM blastů, které nelze připsat žádné jiné příčině, znovuobjevení blastů v krvi alespoň ve 2 odebraných vzorcích periferní krve týdenní odstup nebo rozvoj extramedulárního onemocnění (Kohorta 4 a kohorta 6 [pouze pacienti s nežádoucím rizikem podle pokynů ELN 202223] pro rozšiřující část studie)
   3. Dříve léčená AML nebo MDS/AML, která dosahuje CR s MRD+ (Kohorta 5 pro rozšiřující část studie)
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mezi 0 a 2
7. Adekvátní koagulace, definovaná jako aktivovaný parciální tromboplastinový čas a protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)

8. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

   1. alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN s prokázaným postižením jater
   2. celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN s dokumentovaným postižením jater. Pokud je celkový bilirubin >1,5 × ULN, pak by měly být provedeny testy přímého/nepřímého nebo konjugovaného/nekonjugovaného bilirubinu, které splňují specifikovaný parametr. Pacienti s hemolýzou a/nebo Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je nekonjugovaný/nepřímý bilirubin < 5 × ULN.
9. Adekvátní renální funkce definovaná sérovým kreatininem do 1,5 × ULN.
10. Srdeční ejekční frakce levé komory ≥ 45 % a bez známek perikardiálního výpotku
11. Nasycení krve kyslíkem (SaO2) >92 % na vzduchu v místnosti
12. Sérový albumin ≥3,0 g/dl
13. Schopnost přijímat lymfodepleční terapii, IV infuze IMP, splňovat požadovaná hodnocení, včetně požadovaných návštěv na klinikách po dobu účasti ve studii.

14. Adekvátní hematologický stav během 7 dnů před začátkem lymfodeplece (6. den);

    1. počet krevních destiček ≥50×109/l, lze podpořit transfuzí
    2. hemoglobinu ≥ 8 mg/dl, lze podpořit transfuzí
    3. počet bílých krvinek ≤30×109/l, lze k dosažení této hladiny použít hydroxymočovinu.
15. Pacienti musí být podle úsudku zkoušejícího (nebo zmocněnce) schopni a ochotni dodržovat protokol studie.

Pro pacienty v eskalace dávky po vyhodnocení DLT:

Neaplikují se žádné hematologické parametry, ale pacient musí reagovat na transfuzní podporu, pokud je podáván pro trombocytopenii nebo anémii.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud při screeningu splňují některé z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

Zdravotní podmínky

1. Velká operace do 4 týdnů před plánovaným začátkem lymfodeplece
2. Pacienti s anamnézou symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie vyžadující antikoagulační léčbu během 6 měsíců před zařazením
3. Hypersenzitivita na železo-dextran, myší protilátky nebo na kteroukoli z látek použitých v této studii

4. Anamnéza alogenní nebo autologní SCT nebo jakéhokoli jiného transplantovaného orgánu nebo terapie T lymfocyty modifikovanými chimérickým antigenním receptorem během 60 dnů před začátkem lymfodeplece (den 6) nebo s kterýmkoli z následujících:

   1. aktivní GVHD jakéhokoli stupně
   2. potřeba anticytokinové terapie pro toxicitu z terapie CAR-T; reziduální symptomy neurotoxicity >CTCAE stupeň 1 z terapie CAR-T
   3. probíhající imunosupresivní terapie.
5. Klinicky aktivní leukémie centrálního nervového systému nebo předchozí anamnéza toxicity CTCAE stupně ≥3 související s lékem na centrální nervový systém
6. Důkazy o středně těžkých až těžkých formách primárních imunodeficiencí. Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura), kdy je nutné zavést novou léčbu nebo eskalovat souběžnou léčbu během 4 týdnů před začátkem lymfodeplece (den 6), aby byl zachován adekvátní krevní obraz

7. Anamnéza autoimunitního onemocnění vedoucího k významnému onemocnění koncových orgánů nebo vyžadujícího systémovou imunosupresi a/nebo látky modifikující systémové onemocnění během posledního 1 roku:

   1. pacienti, kteří dostávají fyziologickou dávku steroidu (prednisolon [nebo ekvivalent] 7,5 mg/den nebo ekvivalent), mají nárok na účast ve studii
   2. pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu jsou způsobilí k účasti ve studii
   3. pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou způsobilí k účasti ve studii
   4. vhodní jsou pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury nebo autoimunitní hemolytické anémie nevyžadující aktivní léčbu.

8. Klinicky významné, nekontrolované srdeční, kardiovaskulární onemocnění nebo anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris, závažná srdeční arytmie nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění během 6 měsíců před první dávkou IMP (TCB008) nebo prodloužení QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na všech 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramech (EKG) během screeningu

   A. O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem lze podle uvážení zkoušejícího (nebo zmocněnce) pokusit, pouze pokud je to klinicky bezpečné, a to buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že je spojen s QTcF prodloužení.

9. Významné, nekontrolované souběžné onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně níže uvedených:

   1. aktivní plicní onemocnění (jako je těžká obstrukční plicní nemoc, idiopatická plicní fibróza, organizující se pneumonie, poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida). Anamnéza omezené radiační pneumonitidy je povolena.
   2. klinicky významné onemocnění jater (včetně cirhózy)
   3. klinicky významné neurologické onemocnění (jako je cerebrovaskulární ischemie/hemoragie během 6 měsíců, demence, záchvatová porucha nebo cerebelární onemocnění).

10. Aktivní nekontrolovaná systémová bakteriální, virová, plísňová nebo parazitární infekce (s výjimkou plísňové infekce nehtů) nebo jiný klinicky významný aktivní chorobný proces, který je podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) a zadavatele (nebo zmocněnce) činí nežádoucím pro pacienta k účasti ve studii. Screening na chronické stavy není nutný.

    A. Profylaktické antimikrobiální látky jsou povoleny.

11. Anamnéza infekce kterýmkoli z následujících: HIV; virus hepatitidy B (HBV), jak je stanoveno pozitivitou na povrchový antigen hepatitidy B nebo jádrovou protilátku hepatitidy B; nebo viru hepatitidy C (HCV), jak je stanoveno pozitivitou na protilátky anti-HCV

    1. anamnéza infekce HBV nebo HCV může být přijatelná, pokud je virová zátěž nedetekovatelná pomocí qPCR a/nebo testováním nukleových kyselin
    2. u pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek by měl být negativní pro zařazení.
12. Předchozí reakce na fludarabin nebo cyklofosfamid nebo pacienti s rizikem neurotoxicity související s fludarabinem
13. Akutní promyelocytární leukémie
14. BCR-ABL-pozitivní leukémie.

15. Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života > 2 roky, příklady povolených druhých malignit zahrnují:

    1. anamnéza malignity, která byla léčena s kurativním záměrem alespoň 2 roky před screeningem a bez známek relapsu, pokud není podávána žádná souběžná protinádorová léčba (kromě hormonální léčby)
    2. malignita v anamnéze se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový kožní karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo stadium Mám rakovinu dělohy
    3. karcinom prostaty bez známek metastatického onemocnění a nevyžadující aktivní léčbu, s výjimkou antiandrogenní léčby.