ACHIEVE2 - Sikkerhet og foreløpig effekt av intravenøs TCB008 hos pasienter med tilbakefall eller refraktær akutt myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS)/AML (ACHIEVE2)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må tilfredsstille alle følgende kriterier ved screeningbesøket med mindre annet er oppgitt:

1. Mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for signering av ICF
2. Kroppsvekt ≥50 kg
3. Mannlige pasienter og kvinnelige pasienter i fertil alder vil godta å overholde prevensjonskravene definert i protokollen
4. Diagnostisering av primær AML, AML med myelodysplasi-relaterte endringer, eller MDS/AML (10 % til 19 % blaster i BM eller perifert blod) i henhold til Verdens helseorganisasjon23 klassifisering som bestemt av patologigjennomgang ved den behandlende institusjonen

5. Pasienter med AML som har fått tilbakefall eller har refraktær sykdom etter minst én tidligere behandlingslinje og som det ikke finnes standardbehandlingsalternativer for, slik at pasienter oppfyller 1 av følgende kriterier (a til c) i eskaleringsdelen av studien eller spesifiserte kriterier for hver kohort i utvidelsesdelen av studien:

   1. Refraktær sykdom som ikke oppnår CR, CRh eller CRi etter minst 2 kurer med intensiv induksjonsbehandling eller etter et definert respons landemerke for mindre intensive behandlinger (Kohort 4 og Kohort 6 [kun pasienter med uønsket risiko i henhold til ELN retningslinjer 202223] for utvidelsesdelen av studien)
   2. Tilbakefall av sykdom innen 1 år etter oppnåelse av CR, CRh eller CRi, der tilbakefall er definert som 5 % eller flere BM-blaster som ikke kan tilskrives noen annen årsak, gjenopptreden av blaster i blodet i minst 2 perifere blodprøver tatt minst en ukes mellomrom, eller utvikling av ekstramedullær sykdom (kohort 4 og kohort 6 [kun pasienter med uønsket risiko i henhold til ELN retningslinjer 202223] for utvidelsesdelen av studien)
   3. Tidligere behandlet AML eller MDS/AML som oppnår CR med MRD+ (Kohort 5 for utvidelsesdelen av studien)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mellom 0 og 2
7. Tilstrekkelig koagulasjon, definert som aktivert partiell tromboplastintid og protrombintid eller internasjonalt normalisert forhold ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN)

8. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som:

   1. alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN med dokumentert leverpåvirkning
   2. total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3 × ULN med dokumentert leverpåvirkning. Hvis total bilirubin er >1,5 × ULN, bør direkte/indirekte eller konjugerte/ukonjugerte bilirubintester utføres og oppfylle den spesifiserte parameteren. For pasienter med hemolyse og/eller Gilberts syndrom kan de bli registrert hvis ukonjugert/indirekte bilirubin er <5 × ULN.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av serumkreatinin opp til 1,5 × ULN.
10. Hjerte venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥45 % og ingen tegn på perikardiell effusjon
11. Blodoksygenmetning (SaO2) >92 % på romluft
12. Serumalbumin ≥3,0 g/dL
13. Evne til å motta lymfodeplesjonsterapi, IV-infusjoner av IMP, overholde nødvendige vurderinger, inkludert nødvendige klinikkbesøk under varigheten av studiedeltakelsen.

14. Tilstrekkelig hematologisk status innen 7 dager før starten av lymfodeplesjon (dag 6);

    1. blodplateantall ≥50×109/L, kan støttes av transfusjon
    2. hemoglobin ≥ 8 mg/dL, kan støttes av transfusjon
    3. antall hvite blodlegemer ≤30×109/L, kan hydroksyurea brukes for å oppnå dette nivået.
15. Pasienter må etter etterforskerens (eller den utpekte) vurdering være i stand til og villige til å overholde studieprotokollen.

For pasienter i doseeskalering etter DLT-vurderingen:

Ingen hematologiske parametere gjelder, men pasienten må reagere på transfusjonsstøtte hvis det gis for trombocytopeni eller anemi.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de tilfredsstiller noen av følgende kriterier, som aktuelt, ved screening med mindre annet er oppgitt:

Medisinsk tilstand

1. Større operasjon innen 4 uker før planlagt start av lymfodeplesjon
2. Pasienter med en historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som trenger antikoagulasjonsbehandling innen 6 måneder før innmelding
3. Overfølsomhet overfor jern-dekstran, murine antistoffer eller noen av midlene brukt i denne studien

4. Anamnese med allogen eller autolog SCT eller annen organtransplantasjon eller kimær antigenreseptormodifisert T-celleterapi innen 60 dager før starten av lymfodeplesjon (dag 6) eller med ett av følgende:

   1. aktiv GVHD uansett karakter
   2. behov for anticytokinbehandling for toksisitet fra CAR-T-terapi; restsymptomer på nevrotoksisitet >CTCAE grad 1 fra CAR-T-behandling
   3. pågående immunsuppressiv terapi.
5. Klinisk aktiv sentralnervesystemleukemi eller tidligere CTCAE-grad ≥3 legemiddelrelatert toksisitet i sentralnervesystemet
6. Bevis på moderate til alvorlige former for primære immunsvikt. Aktiv ukontrollert autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura) der det er nødvendig å introdusere ny behandling eller eskalere samtidig behandling innen 4 uker før starten av lymfodeplesjon (dag 6) for å opprettholde tilstrekkelig blodtall

7. Anamnese med autoimmun sykdom som resulterer i betydelig endeorgansykdom eller krever systemisk immunsuppresjon og/eller systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av det siste 1 året:

   1. pasienter som får en fysiologisk dose steroid (prednisolon [eller tilsvarende] 7,5 mg/dag eller tilsvarende) er kvalifisert for studiedeltakelse
   2. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for studiedeltakelse
   3. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studiedeltakelse
   4. Pasienter med en historie med immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi som ikke krever aktiv behandling er kvalifisert.

8. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom, kardiovaskulær sykdom eller historie med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina, alvorlig hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 6 måneder før første dose av IMP (TCB008), eller forlengelse av QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) >470 msek på alle 3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) under screening

   en. korrigering av mistenkt legemiddelindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens (eller den utpekte) skjønn, bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det, med enten seponering av det krenkende medikamentet eller ved å bytte til et annet legemiddel som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF forlengelse.

9. Betydelig, ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, inkludert følgende:

   1. aktiv lungesykdom (som alvorlig obstruktiv lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk lungebetennelse). Historie med begrenset strålingspneumonitt er tillatt.
   2. klinisk signifikant leversykdom (inkludert cirrhose)
   3. klinisk signifikant nevrologisk sykdom (som cerebrovaskulær iskemi/blødning innen 6 måneder, demens, anfallsforstyrrelse eller cerebellar sykdom).

10. Aktiv ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (bortsett fra sopp-negleinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskerens (eller utpekte) og sponsorens (eller utpekte) oppfatning gjør det uønsket for pasienten til å delta i studien. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

    en. Profylaktiske antimikrobielle midler er tillatt.

11. Anamnese med infeksjon med noen av følgende: HIV; hepatitt B-virus (HBV), som bestemt ved positivitet for hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt B-kjerneantistoff; eller hepatitt C-virus (HCV), som bestemt ved positivitet for anti-HCV-antistoff

    1. en historie med infeksjon med HBV eller HCV kan være akseptabelt hvis virusmengden ikke kan påvises per qPCR og/eller nukleinsyretesting
    2. for pasienter med ukjent HIV-status, vil HIV-testing bli utført ved screening og resultatet skal være negativt for påmelding.
12. Tidligere reaksjoner på fludarabin eller cyklofosfamid eller pasienter med risiko for fludarabinrelatert nevrotoksisitet
13. Akutt promyelocytisk leukemi
14. BCR-ABL-positiv leukemi.

15. Aktiv andre malignitet med mindre i remisjon og med forventet levealder >2 år, inkluderer eksempler på tillatte andre maligniteter:

    1. anamnese med malignitet som har blitt behandlet med kurativ hensikt minst 2 år før screening og uten tegn på tilbakefall, hvis ingen samtidig kreftbehandling (unntatt hormonbehandling) gis
    2. anamnese med malignitet med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium Jeg livmorkreft
    3. prostatakreft uten tegn på metastatisk sykdom og som ikke krever aktiv terapi, bortsett fra antiandrogenbehandling.