ACHIEVE2 - Sécurité et efficacité préliminaire du TCB008 par voie intraveineuse chez les patients atteints de rechute ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) réfractaire ou de syndrome myélodysplasique (SMD)/LAM (ACHIEVE2)

Critère d'intégration:

Les patients doivent satisfaire à tous les critères suivants lors de la visite de dépistage, sauf indication contraire :

1. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF
2. Poids corporel ≥50 kg
3. Les patients de sexe masculin et les patientes en âge de procréer accepteront de respecter les exigences de contraception définies dans le protocole.
4. Diagnostic de LMA primaire, de LMA avec modifications liées à la myélodysplasie ou de SMD/LMA (10 à 19 % d'explosions dans la BM ou le sang périphérique) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé23, déterminée par l'examen pathologique de l'établissement traitant.

5. Patients atteints de LMA qui ont rechuté ou ont une maladie réfractaire après au moins une ligne de traitement antérieure et pour lesquels il n'existe aucune option de soins standard, de sorte que les patients répondent à l'un des critères suivants (a à c) dans la partie escalade du l’étude ou les critères spécifiés pour chaque cohorte dans la partie expansion de l’étude :

   1. Maladie réfractaire n'atteignant pas CR, CRh ou CRi après au moins 2 cycles de traitement d'induction intensif ou après un repère de réponse défini pour les traitements moins intensifs (cohorte 4 et cohorte 6 [uniquement patients présentant un risque indésirable selon les directives ELN 202223] pour la partie d'expansion de l'étude)
   2. Maladie en rechute dans l'année suivant l'obtention d'une RC, d'une CRh ou d'une CRi, où la rechute est définie comme 5 % ou plus d'explosions de BM qui ne sont imputables à aucune autre cause, réapparition d'explosions dans le sang dans au moins 2 échantillons de sang périphérique prélevés au moins à une semaine d'intervalle, ou développement d'une maladie extramédullaire (cohorte 4 et cohorte 6 [uniquement patients présentant un risque indésirable selon les directives ELN 202223] pour la partie expansion de l'étude)
   3. LAM ou MDS/AML préalablement traité ayant obtenu une RC avec MRD+ (cohorte 5 pour la partie expansion de l'étude)
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 et 2
7. Coagulation adéquate, définie comme le temps de céphaline activée et le temps de prothrombine ou le rapport international normalisé ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)

8. Fonction hépatique adéquate, définie comme :

   1. alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN avec atteinte hépatique documentée
   2. bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN ou ≤3 × LSN avec atteinte hépatique documentée. Si la bilirubine totale est > 1,5 × LSN, des tests de bilirubine directe/indirecte ou conjuguée/non conjuguée doivent être effectués et répondre au paramètre spécifié. Pour les patients atteints d'hémolyse et/ou du syndrome de Gilbert, ils peuvent être inscrits si la bilirubine non conjuguée/indirecte est <5 × LSN.
9. Fonction rénale adéquate définie par la créatinine sérique jusqu'à 1,5 × LSN.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque ≥ 45 % et aucun signe d'épanchement péricardique
11. Saturation en oxygène du sang (SaO2) > 92 % dans l'air ambiant
12. Albumine sérique ≥3,0 g/dL
13. Capacité à recevoir un traitement de lymphodéplétion, des perfusions IV d'IMP, se conformer aux évaluations requises, y compris les visites cliniques requises pour la durée de la participation à l'étude.

14. État hématologique adéquat dans les 7 jours précédant le début de la lymphodéplétion (jour 6) ;

    1. nombre de plaquettes ≥50×109/L, peut être soutenu par transfusion
    2. hémoglobine ≥ 8 mg/dL, peut être soutenu par transfusion
    3. nombre de globules blancs ≤30×109/L, l'hydroxyurée peut être utilisée pour atteindre ce niveau.
15. Les patients doivent être, selon le jugement de l'investigateur (ou de sa personne désignée), capables et disposés à se conformer au protocole de l'étude.

Pour les patients en augmentation de dose après l’évaluation DLT :

Aucun paramètre hématologique ne s'applique, mais le patient doit être réceptif au soutien transfusionnel s'il est administré en cas de thrombocytopénie ou d'anémie.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants, le cas échéant, lors de la sélection, sauf indication contraire :

Les conditions médicales

1. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début prévu de la lymphodéplétion
2. Patients ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire nécessitant un traitement anticoagulant dans les 6 mois précédant l'inscription
3. Hypersensibilité au fer-dextrane, aux anticorps murins ou à l'un des agents utilisés dans cette étude

4. Antécédents de SCT allogénique ou autologue ou de toute autre transplantation d'organe ou thérapie par lymphocytes T modifiés par un récepteur d'antigène chimérique dans les 60 jours précédant le début de la lymphodéplétion (jour 6) ou avec l'un des éléments suivants :

   1. GVHD active de tout grade
   2. nécessité d'un traitement anticytokine en cas de toxicité due au traitement CAR-T ; symptômes résiduels de neurotoxicité > CTCAE Grade 1 issus de la thérapie CAR-T
   3. traitement immunosuppresseur en cours.
5. Leucémie du système nerveux central cliniquement active ou antécédents de toxicité du système nerveux central liée au médicament de grade CTCAE ≥ 3
6. Preuve de formes modérées à sévères de déficits immunitaires primaires. Cytopénie auto-immune active non contrôlée (par exemple, anémie hémolytique auto-immune ou purpura thrombocytopénique idiopathique) lorsqu'il est nécessaire d'introduire un nouveau traitement ou d'intensifier un traitement concomitant dans les 4 semaines précédant le début de la lymphodéplétion (jour 6) afin de maintenir une numération globulaire adéquate.

7. Antécédents de maladie auto-immune ayant entraîné une maladie importante d'un organe cible ou nécessitant une immunosuppression systémique et/ou des agents modificateurs de la maladie systémique au cours de la dernière année :

   1. les patients qui reçoivent une dose physiologique de stéroïdes (prednisolone [ou équivalent] 7,5 mg/jour ou équivalent) sont éligibles pour participer à l'étude
   2. les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour participer à l'étude
   3. les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour participer à l'étude
   4. les patients ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire ou d'anémie hémolytique auto-immune ne nécessitant pas de traitement actif sont éligibles.

8. Maladie cardiaque ou cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée ou antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable, d'arythmie cardiaque grave ou d'autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP (TCB008) ou la prolongation du traitement. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 ms sur les 3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs pendant le dépistage

   un. la correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur (ou de sa personne désignée), uniquement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé au QTcF prolongement.

9. Maladie concomitante importante et incontrôlée pouvant affecter le respect du protocole ou l’interprétation des résultats, notamment :

   1. maladie pulmonaire active (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive sévère, une fibrose pulmonaire idiopathique, une pneumonie organisée, une pneumopathie d'origine médicamenteuse, une pneumopathie idiopathique). Des antécédents de pneumopathie radique limitée sont autorisés.
   2. maladie hépatique cliniquement significative (y compris cirrhose)
   3. maladie neurologique cliniquement significative (telle qu'une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire dans les 6 mois, démence, troubles épileptiques ou maladie cérébelleuse).

10. Infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique active et non contrôlée (à l'exception de l'infection fongique des ongles), ou autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur (ou de sa personne désignée) et du promoteur (ou de sa personne désignée), le rend indésirable pour le patient à participer à l’étude. Le dépistage des maladies chroniques n’est pas requis.

    un. Les antimicrobiens prophylactiques sont autorisés.

11. Antécédents d'infection par l'un des éléments suivants : VIH ; virus de l'hépatite B (VHB), tel que déterminé par la positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B ou de l'anticorps central de l'hépatite B ; ou virus de l'hépatite C (VHC), tel que déterminé par la positivité des anticorps anti-VHC

    1. des antécédents d'infection par le VHB ou le VHC peuvent être acceptables si la charge virale est indétectable par qPCR et/ou test d'acide nucléique
    2. pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour l'inscription.
12. Réactions antérieures à la fludarabine ou au cyclophosphamide ou patients présentant un risque de neurotoxicité liée à la fludarabine
13. Leucémie promyélocytaire aiguë
14. Leucémie BCR-ABL positive.

15. Deuxième tumeur maligne active, sauf en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans. Exemples de deuxièmes tumeurs malignes autorisées :

    1. antécédents de tumeur maligne traitée à visée curative au moins 2 ans avant le dépistage et sans signe de rechute, si aucun traitement anticancéreux concomitant (sauf un traitement hormonal) n'est administré
    2. antécédents de tumeur maligne avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un carcinome cutané autre qu'un mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un stade J'ai un cancer de l'utérus
    3. cancer de la prostate sans signe de maladie métastatique et ne nécessitant pas de traitement actif, à l'exception d'un traitement antiandrogène.