ACHIEVE2 - Sicurezza ed efficacia preliminare del TCB008 per via endovenosa in pazienti con recidiva o leucemia mieloide acuta (LMA) refrattaria o sindrome mielodisplastica (MDS)/LMA (ACHIEVE2)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Maschio o femmina di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF
2. Peso corporeo ≥50 kg
3. I pazienti di sesso maschile e le pazienti di sesso femminile in età fertile accetteranno di rispettare i requisiti contraccettivi definiti nel protocollo
4. Diagnosi di leucemia mieloide acuta primaria, leucemia mieloide acuta con alterazioni correlate alla mielodisplasia o MDS/LMA (dal 10% al 19% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità23 determinata dalla revisione patologica presso l'istituto curante

5. Pazienti con LMA che hanno avuto una recidiva o hanno una malattia refrattaria dopo almeno una precedente linea di terapia e per i quali non esistono opzioni standard di cura, in modo tale che i pazienti soddisfino 1 dei seguenti criteri (da a a c) nella parte di escalation del lo studio o i criteri specificati per ciascuna coorte nella parte di espansione dello studio:

   1. Malattia refrattaria che non raggiunge CR, CRh o CRi dopo almeno 2 cicli di trattamento di induzione intensivo o dopo un punto di riferimento di risposta definito per trattamenti meno intensivi (Coorte 4 e Coorte 6 [solo pazienti con rischio avverso secondo le linee guida ELN 202223] per la parte di espansione dello studio)
   2. Malattia recidivante entro 1 anno dal raggiungimento di CR, CRh o CRi, dove la recidiva è definita come il 5% o più di blasti nel midollo osseo non attribuibili a qualsiasi altra causa, ricomparsa di blasti nel sangue in almeno 2 campioni di sangue periferico raccolti almeno a una settimana di distanza o sviluppo di malattia extramidollare (Coorte 4 e Coorte 6 [solo pazienti con rischio avverso secondo le linee guida ELN 202223] per la parte di espansione dello studio)
   3. AML o MDS/AML precedentemente trattati che raggiungono la CR con MRD+ (Coorte 5 per la parte di espansione dello studio)
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tra 0 e 2
7. Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivata e tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)

8. Funzionalità epatica adeguata, definita come:

   1. alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN con coinvolgimento epatico documentato
   2. bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN o ≤3 × ULN con coinvolgimento epatico documentato. Se la bilirubina totale è >1,5 × ULN, è necessario eseguire i test della bilirubina diretta/indiretta o coniugata/non coniugata e soddisfare il parametro specificato. I pazienti con emolisi e/o sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina non coniugata/indiretta è <5 × ULN.
9. Funzione renale adeguata definita dalla creatinina sierica fino a 1,5 × ULN.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra cardiaca ≥ 45% e nessuna evidenza di versamento pericardico
11. Saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) >92% nell'aria ambiente
12. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
13. Capacità di ricevere terapia linfodepletiva, infusioni IV di IMP, conformità alle valutazioni richieste, comprese le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio.

14. Stato ematologico adeguato entro 7 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione (giorno 6);

    1. conta piastrinica ≥ 50×109/L, può essere supportata dalla trasfusione
    2. emoglobina ≥ 8 mg/dL, può essere supportata dalla trasfusione
    3. conta dei globuli bianchi ≤30×109/L, per raggiungere questo livello può essere utilizzata l'idrossiurea.
15. I pazienti devono essere, a giudizio dello sperimentatore (o designato), in grado e disposti a rispettare il protocollo dello studio.

Per i pazienti sottoposti a incremento della dose dopo la valutazione DLT:

Non si applicano parametri ematologici, ma il paziente deve rispondere al supporto trasfusionale se somministrato per trombocitopenia o anemia.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri, a seconda dei casi, allo screening, salvo diversa indicazione:

Condizioni mediche

1. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio previsto della linfodeplezione
2. Pazienti con una storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che necessitano di terapia anticoagulante entro 6 mesi prima dell'arruolamento
3. Ipersensibilità al ferro-destrano, agli anticorpi murini o ad uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio

4. Anamnesi di SCT allogenico o autologo o di qualsiasi altro trapianto di organo o terapia con cellule T modificate con il recettore dell'antigene chimerico nei 60 giorni precedenti l'inizio della linfodeplezione (giorno 6) o con uno dei seguenti:

   1. GVHD attivo di qualsiasi grado
   2. necessità di terapia anticitochina per la tossicità derivante dalla terapia CAR-T; sintomi residui di neurotossicità > Grado 1 CTCAE dalla terapia CAR-T
   3. terapia immunosoppressiva in corso.
5. Leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva o precedente storia di tossicità del sistema nervoso centrale correlata al farmaco di grado ≥ 3 CTCAE
6. Evidenza di forme da moderate a gravi di immunodeficienze primarie. Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad es. anemia emolitica autoimmune o porpora trombocitopenica idiopatica) quando è necessario introdurre una nuova terapia o intensificare la terapia concomitante entro le 4 settimane precedenti l'inizio della linfodeplezione (giorno 6) al fine di mantenere un'adeguata conta ematica

7. Storia di malattia autoimmune che ha provocato una malattia significativa degli organi terminali o che ha richiesto immunosoppressione sistemica e/o agenti sistemici modificanti la malattia nell'ultimo anno:

   1. i pazienti che ricevono una dose fisiologica di steroidi (prednisolone [o equivalente] 7,5 mg/giorno o equivalente) sono idonei a partecipare allo studio
   2. i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo sono idonei a partecipare allo studio
   3. i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono idonei a partecipare allo studio
   4. sono ammissibili i pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immune o di anemia emolitica autoimmune che non richiedono un trattamento attivo.

8. Malattia cardiaca o cardiovascolare clinicamente significativa e non controllata o storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile, aritmia cardiaca grave o altra malattia cardiaca clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti la prima dose di IMP (TCB008) o prolungamento della Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) >470 msec su tutti e 3 gli elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi durante lo screening

   UN. la correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore (o della persona designata), solo se clinicamente sicuro, con la sospensione del farmaco incriminato o passando a un altro farmaco non noto per essere associato al QTcF prolungamento.

9. Malattia concomitante significativa e non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusi i seguenti:

   1. malattia polmonare attiva (come grave malattia polmonare ostruttiva, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica). È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni limitata.
   2. malattia epatica clinicamente significativa (inclusa la cirrosi)
   3. malattia neurologica clinicamente significativa (come ischemia/emorragia cerebrovascolare entro 6 mesi, demenza, disturbi convulsivi o malattia cerebellare).

10. Infezione sistemica attiva non controllata batterica, virale, fungina o parassitaria (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore (o della persona designata) e dello sponsor (o persona designata), lo rende indesiderabile per il paziente a partecipare allo studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

    UN. Sono ammessi gli antimicrobici profilattici.

11. Storia di infezione da uno dei seguenti: HIV; virus dell'epatite B (HBV), determinato dalla positività per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo centrale dell'epatite B; o virus dell'epatite C (HCV), determinato dalla positività per l'anticorpo anti-HCV

    1. una storia di infezione da HBV o HCV può essere accettabile se la carica virale non è rilevabile mediante qPCR e/o test dell'acido nucleico
    2. per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening e il risultato dovrebbe essere negativo per l'arruolamento.
12. Precedenti reazioni alla fludarabina o alla ciclofosfamide o pazienti a rischio di neurotossicità correlata alla fludarabina
13. Leucemia promielocitica acuta
14. Leucemia BCR-ABL positiva.

15. Secondi tumori maligni attivi, a meno che non siano in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni, esempi di secondi tumori maligni consentiti includono:

    1. storia di tumore maligno che è stato trattato con intento curativo almeno 2 anni prima dello screening e senza evidenza di recidiva, se non viene somministrata alcuna terapia antitumorale concomitante (eccetto la terapia ormonale)
    2. storia di tumore maligno con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o stadio Ho il cancro all'utero
    3. cancro alla prostata senza evidenza di malattia metastatica e che non richiede terapia attiva, ad eccezione della terapia antiandrogena.