ACHIEVE2 - Segurança e eficácia preliminar de TCB008 intravenoso em pacientes com recidiva ou leucemia mieloide aguda refratária (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD)/LMA (ACHIEVE2)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem satisfazer todos os seguintes critérios na consulta de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE
2. Peso corporal ≥50 kg
3. Pacientes do sexo masculino e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar concordarão em cumprir os requisitos de contracepção definidos no protocolo
4. Diagnóstico de LMA primária, LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia ou SMD/LMA (10% a 19% de blastos na medula óssea ou no sangue periférico) de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde23, conforme determinado pela revisão patológica na instituição de tratamento

5. Pacientes com LMA que tiveram recidiva ou doença refratária após pelo menos uma linha anterior de terapia e para os quais não há opções de tratamento padrão, de modo que os pacientes atendam a 1 dos seguintes critérios (a a c) na parte de escalonamento do o estudo ou critérios especificados para cada coorte na parte de expansão do estudo:

   1. Doença refratária que não atinge RC, CRh ou CRi após pelo menos 2 ciclos de tratamento de indução intensivo ou após um marco de resposta definido para tratamentos menos intensivos (Coorte 4 e Coorte 6 [apenas pacientes com risco adverso de acordo com as diretrizes 202223 da ELN] para a parte de expansão do estudo)
   2. Doença recidivante dentro de 1 ano após atingir RC, CRh ou CRi, onde a recidiva é definida como 5% ou mais blastos de BM que não são atribuíveis a qualquer outra causa, reaparecimento de blastos no sangue em pelo menos 2 amostras de sangue periférico coletadas pelo menos com intervalo de uma semana ou desenvolvimento de doença extramedular (Coorte 4 e Coorte 6 [apenas pacientes com risco adverso de acordo com as diretrizes 202223 do ELN] para a parte de expansão do estudo)
   3. LMA tratada anteriormente ou SMD/LMA que atinge RC com MRD+ (Coorte 5 para a parte de expansão do estudo)
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2
7. Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de protrombina ou razão normalizada internacional ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN)

8. Função hepática adequada, definida como:

   1. alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN com envolvimento hepático documentado
   2. bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN ou ≤3 × LSN com envolvimento hepático documentado. Se a bilirrubina total for >1,5 × LSN, então testes de bilirrubina direta/indireta ou conjugada/não conjugada devem ser realizados e atender ao parâmetro especificado. Para pacientes com hemólise e/ou síndrome de Gilbert, eles podem ser inscritos se a bilirrubina não conjugada/indireta for <5 × LSN.
9. Função renal adequada definida pela creatinina sérica até 1,5 × LSN.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo cardíaco ≥45% e sem evidência de derrame pericárdico
11. Saturação de oxigênio no sangue (SaO2) >92% em ar ambiente
12. Albumina sérica ≥3,0 g/dL
13. Capacidade de receber terapia de linfodepleção, infusões IV de ME, cumprir as avaliações exigidas, incluindo visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.

14. Estado hematológico adequado nos 7 dias anteriores ao início da linfodepleção (Dia 6);

    1. contagem de plaquetas ≥50×109/L, pode ser suportada por transfusão
    2. hemoglobina ≥ 8 mg/dL, pode ser suportada por transfusão
    3. contagem de leucócitos ≤30×109/L, a hidroxiureia pode ser usada para atingir esse nível.
15. Os pacientes devem ser, no julgamento do investigador (ou pessoa designada), capazes e dispostos a cumprir o protocolo do estudo.

Para pacientes no escalonamento de dose após a avaliação DLT:

Nenhum parâmetro hematológico se aplica, mas o paciente deve responder ao suporte transfusional se administrado para trombocitopenia ou anemia.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios, conforme aplicável, na triagem, salvo indicação em contrário:

Condições médicas

1. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início planejado da linfodepleção
2. Pacientes com histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que necessitam de terapia anticoagulante nos 6 meses anteriores à inscrição
3. Hipersensibilidade ao ferro-dextrano, anticorpos murinos ou qualquer um dos agentes utilizados neste estudo

4. História de TCT alogênico ou autólogo ou qualquer outro transplante de órgão ou terapia com células T modificadas por receptor de antígeno quimérico nos 60 dias anteriores ao início da linfodepleção (Dia 6) ou com qualquer um dos seguintes:

   1. GVHD ativo de qualquer grau
   2. necessidade de terapia anticitocina para toxicidade da terapia CAR-T; sintomas residuais de neurotoxicidade >CTCAE Grau 1 da terapia CAR-T
   3. terapia imunossupressora contínua.
5. Leucemia do sistema nervoso central clinicamente ativa ou história prévia de toxicidade do sistema nervoso central relacionada ao medicamento de grau CTCAE ≥3
6. Evidência de formas moderadas a graves de imunodeficiências primárias. Citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune ou púrpura trombocitopênica idiopática) onde é necessário introduzir nova terapia ou aumentar a terapia concomitante nas 4 semanas anteriores ao início da linfodepleção (Dia 6) para manter contagens sanguíneas adequadas

7. História de doença autoimune resultando em doença significativa de órgão-alvo ou requerendo imunossupressão sistêmica e/ou agentes modificadores da doença sistêmica no último 1 ano:

   1. pacientes que recebem uma dose fisiológica de esteróide (prednisolona [ou equivalente] 7,5mg/dia ou equivalente) são elegíveis para participação no estudo
   2. pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição tireoidiano são elegíveis para participação no estudo
   3. pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para participação no estudo
   4. pacientes com histórico de púrpura trombocitopênica imune ou anemia hemolítica autoimune que não requer tratamento ativo são elegíveis.

8. Doença cardíaca, cardiovascular não controlada clinicamente significativa ou história de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável, arritmia cardíaca grave ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à primeira dose de ME (TCB008), ou prolongamento do Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) >470 mseg em todos os 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos durante a triagem

   a. a correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por medicamento pode ser tentada a critério do investigador (ou pessoa designada), somente se for clinicamente seguro fazê-lo, com a descontinuação do medicamento agressor ou trocando para outro medicamento não conhecido por estar associado ao QTcF prolongamento.

9. Doença concomitante significativa e não controlada que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo os seguintes:

   1. doença pulmonar ativa (como doença pulmonar obstrutiva grave, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática). História de pneumonite por radiação limitada é permitida.
   2. doença hepática clinicamente significativa (incluindo cirrose)
   3. doença neurológica clinicamente significativa (como isquemia/hemorragia cerebrovascular em 6 meses, demência, distúrbio convulsivo ou doença cerebelar).

10. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada ativa (exceto infecção fúngica das unhas), ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador (ou pessoa designada) e do patrocinador (ou pessoa designada), torne-a indesejável para o paciente participar do estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.

    a. Antimicrobianos profiláticos são permitidos.

11. História de infecção por qualquer um dos seguintes: HIV; vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado pela positividade para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo central da hepatite B; ou vírus da hepatite C (HCV), conforme determinado pela positividade para anticorpo anti-HCV

    1. um histórico de infecção por HBV ou HCV pode ser aceitável se a carga viral for indetectável por qPCR e/ou teste de ácido nucleico
    2. para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deverá ser negativo para inscrição.
12. Reações anteriores à fludarabina ou ciclofosfamida ou pacientes em risco de neurotoxicidade relacionada à fludarabina
13. Leucemia promielocítica aguda
14. Leucemia BCR-ABL positiva.

15. Segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão e com expectativa de vida >2 anos, exemplos de segundas malignidades permitidas incluem:

    1. história de malignidade que tenha sido tratada com intenção curativa pelo menos 2 anos antes da triagem e sem evidência de recidiva, se nenhuma terapia antineoplásica concomitante (exceto terapia hormonal) estiver sendo administrada
    2. história de malignidade com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos >90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou estágio Eu câncer uterino
    3. câncer de próstata sem evidência de doença metastática e sem necessidade de terapia ativa, exceto terapia antiandrogênica.