ACHIEVE2 - 静脉注射 TCB008 在复发或难治性急性髓系白血病 (AML) 或骨髓增生异常综合征 (MDS)/AML 患者中的安全性和初步疗效 (ACHIEVE2)

纳入标准：

除非另有说明，患者在筛选访视时必须满足以下所有标准：

1. 签署 ICF 时年龄≥18 岁的男性或女性
2. 体重≥50公斤
3. 具有生育能力的男性患者和女性患者将同意遵守方案中规定的避孕要求
4. 根据治疗机构病理学审查确定的世界卫生组织23分类，诊断原发性 AML、伴有骨髓增生异常相关变化的 AML 或 MDS/AML（骨髓或外周血中原始细胞为 10% 至 19%）

5. 在至少一种既往治疗后复发或患有难治性疾病且没有标准护理选择的 AML 患者，患者在升级部分符合以下标准 (a 至 c) 之一研究或研究扩展部分中每个队列的指定标准：

   1. 难治性疾病在至少 2 个疗程的强化诱导治疗后或在较低强化治疗的明确反应标志后未达到 CR、CRh 或 CRi（扩展部分的队列 4 和队列 6 [仅根据 ELN 指南 202223 有不良风险的患者]研究的内容）
   2. 达到 CR、CRh 或 CRi 后 1 年内疾病复发，其中复发定义为 5% 或以上不可归因于任何其他原因的 BM 原始细胞，在至少采集的 2 个外周血样本中再次出现原始细胞间隔一周，或出现髓外疾病（队列 4 和队列 6 [仅根据 ELN 指南 202223 有不良风险的患者] 用于研究的扩展部分）
   3. 既往治疗过的 AML 或 MDS/AML，通过 MRD+ 达到 CR（队列 5 用于研究的扩展部分）
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态介于 0 和 2 之间
7. 充分凝血，定义为活化部分凝血活酶时间和凝血酶原时间或国际标准化比值≤1.5 × 正常上限 (ULN)

8. 足够的肝功能，定义为：

   1. 丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶 ≤2.5 × ULN 或 ≤5 × ULN，且有肝脏受累记录
   2. 总胆红素≤1.5 × ULN 或≤3 × ULN，且有肝脏受累记录。 如果总胆红素 >1.5 × ULN，则应进行直接/间接或结合/非结合胆红素测试并满足指定的参数。 对于溶血和/或吉尔伯特综合征的患者，如果非结合胆红素/间接胆红素<5 × ULN，则可以入组。
9. 肾功能充足的定义是血清肌酐高达 1.5 × ULN。
10. 心脏左心室射血分数≥45%且无心包积液证据
11. 室内空气中的血氧饱和度 (SaO2) >92%
12. 血清白蛋白≥3.0 g/dL
13. 能够接受淋巴细胞清除治疗、IMP 静脉输注、遵守所需的评估，包括参与研究期间所需的临床就诊。

14. 开始淋巴细胞清除前 7 天内（第 6 天）血液学状态良好；

    1. 血小板计数≥50×109/L，可通过输血支持
    2. 血红蛋白 ≥ 8 mg/dL，可通过输血支持
    3. 白细胞计数≤30×109/L，可使用羟基脲达到此水平。
15. 根据研究者（或指定人员）的判断，患者必须能够并且愿意遵守研究方案。

对于 DLT 评估后剂量递增的患者：

没有适用的血液学参数，但如果患者因血小板减少或贫血而给予输血支持，则必须对输血支持有反应。

排除标准：

如果患者在筛选时满足以下任何适用标准，则将被排除在研究之外，除非另有说明：

医疗条件

1. 在计划开始淋巴清除之前 4 周内进行过大手术
2. 入组前6个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞病史需要抗凝治疗的患者
3. 对右旋糖酐铁、鼠抗体或本研究中使用的任何药物过敏

4. 在淋巴细胞清除开始前 60 天内（第 6 天）有同种异体或自体 SCT 或任何其他器官移植或嵌合抗原受体修饰 T 细胞治疗史，或有以下任何情况：

   1. 任何等级的活跃GVHD
   2. 需要抗细胞因子治疗来治疗 CAR-T 疗法的毒性； CAR-T 疗法的神经毒性残留症状 >CTCAE 1 级
   3. 持续的免疫抑制治疗。
5. 临床活动性中枢神经系统白血病或既往有 CTCAE 3 级以上药物相关中枢神经系统毒性病史
6. 中度至重度原发性免疫缺陷的证据。 活动性不受控制的自身免疫性血细胞减少症（例如，自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜），需要在淋巴细胞清除开始前 4 周内（第 6 天）引入新疗法或升级伴随疗法，以维持足够的血细胞计数

7. 过去 1 年内有导致严重终末器官疾病或需要全身免疫抑制剂和/或全身疾病缓解药物的自身免疫性疾病史：

   1. 接受生理剂量类固醇（泼尼松龙[或等效物] 7.5mg/天或等效物）的患者有资格参加研究
   2. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量的甲状腺替代激素的患者有资格参加研究
   3. 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加研究
   4. 有免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性溶血性贫血病史且不需要积极治疗的患者符合资格。

8. 在首次服用 IMP (TCB008) 之前 6 个月内，有临床显着的、不受控制的心脏、心血管疾病或心肌梗塞病史、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛、严重心律失常或其他临床显着的心脏病，或延长治疗时间筛查期间所有 3 个连续心电图 (ECG) 的心率校正 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒

   A。研究者（或指定人员）可酌情尝试纠正可疑的药物引起的 QTcF 延长，前提是临床上这样做是安全的，可以停用有问题的药物或改用另一种未知与 QTcF 相关的药物延长。

9. 可能影响对方案的遵守或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病，包括以下内容：

   1. 活动性肺部疾病（如严重阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎）。 允许有局限性放射性肺炎病史。
   2. 有临床意义的肝脏疾病（包括肝硬化）
   3. 有临床意义的神经系统疾病（例如 6 个月内脑血管缺血/出血、痴呆、癫痫发作或小脑疾病）。

10. 活动性不受控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（指甲真菌感染除外），或研究者（或指定人员）和申办者（或指定人员）认为不适宜的其他临床显着的活动性疾病过程。患者参与研究。 不需要进行慢性病筛查。

    A。允许使用预防性抗菌药物。

11. 有以下任何一种感染史： HIV；乙型肝炎病毒（HBV），通过乙型肝炎表面抗原或乙型肝炎核心抗体阳性确定；或丙型肝炎病毒 (HCV)，根据抗 HCV 抗体阳性确定

    1. 如果通过 qPCR 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则可以接受 HBV 或 HCV 感染史
    2. 对于艾滋病毒状况不明的患者，将在筛查时进行艾滋病毒检测，并且结果应为阴性才能入组。
12. 既往对氟达拉滨或环磷酰胺有反应或有氟达拉滨相关神经毒性风险的患者
13. 急性早幼粒细胞白血病
14. BCR-ABL 阳性白血病。

15. 活动性第二恶性肿瘤，除非处于缓解期且预期寿命 >2 年，允许的第二恶性肿瘤的例子包括：

    1. 筛查前至少 2 年已接受过根治性治疗的恶性肿瘤病史，并且如果没有同时进行抗癌治疗（激素治疗除外），则没有复发的证据
    2. 有转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤病史（例如，5 年 OS 率 >90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或分期我子宫癌
    3. 没有转移性疾病证据且不需要积极治疗（抗雄激素治疗除外）的前列腺癌。