ACHIEVE2 - Säkerhet och preliminär effekt av intravenös TCB008 hos patienter med återfall eller refraktär akut myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastiskt syndrom (MDS)/AML (ACHIEVE2)

Inklusionskriterier:

Patienterna måste uppfylla alla följande kriterier vid screeningbesöket om inte annat anges:

1. Man eller kvinna ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF
2. Kroppsvikt ≥50 kg
3. Manliga patienter och kvinnliga patienter i fertil ålder kommer att acceptera att följa preventivmedelskraven som definieras i protokollet
4. Diagnos av primär AML, AML med myelodysplasi-relaterade förändringar eller MDS/AML (10 % till 19 % blaster i BM eller perifert blod) enligt Världshälsoorganisationens klassificering 23 som fastställts av patologisk granskning på den behandlande institutionen

5. Patienter med AML som har återfallit eller har refraktär sjukdom efter minst en tidigare behandlingslinje och för vilka det inte finns några standardiserade vårdalternativ, så att patienter uppfyller ett av följande kriterier (a till c) i eskaleringsdelen av studien eller specificerade kriterier för varje kohort i studiens expansionsdel:

   1. Refraktär sjukdom som inte uppnår CR, CRh eller CRi efter minst 2 kurer av intensiv induktionsbehandling eller efter ett definierat svar landmärke för mindre intensiva behandlingar (Kohort 4 och Kohort 6 [endast patienter med negativ risk enligt ELN-riktlinjer 202223] för expansionsdelen av studien)
   2. Återfallande sjukdom inom 1 år efter att ha uppnått CR, CRh eller CRi, där återfall definieras som 5 % eller fler BM-blaster som inte kan hänföras till någon annan orsak, återuppträdande av blaster i blodet i minst 2 perifera blodprover som tagits minst en veckas mellanrum, eller utveckling av extramedullär sjukdom (kohort 4 och kohort 6 [endast patienter med negativ risk enligt ELN-riktlinjer 202223] för expansionsdelen av studien)
   3. Tidigare behandlad AML eller MDS/AML som uppnår CR med MRD+ (Kohort 5 för expansionsdelen av studien)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus mellan 0 och 2
7. Adekvat koagulation, definierad som aktiverad partiell tromboplastintid och protrombintid eller internationellt normaliserat förhållande ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN)

8. Adekvat leverfunktion, definierad som:

   1. alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN med dokumenterad leverpåverkan
   2. totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3 × ULN med dokumenterad leverpåverkan. Om total bilirubin är >1,5 × ULN bör tester för direkt/indirekt eller konjugerad/okonjugerad bilirubin utföras och uppfylla den specificerade parametern. För patienter med hemolys och/eller Gilberts syndrom kan de inkluderas om okonjugerat/indirekt bilirubin är <5 × ULN.
9. Adekvat njurfunktion definierad av serumkreatinin upp till 1,5 × ULN.
10. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥45 % och inga tecken på perikardiell utgjutning
11. Syremättnad i blodet (SaO2) >92 % på rumsluft
12. Serumalbumin ≥3,0 g/dL
13. Förmåga att få lymfodpletionbehandling, IV-infusioner av IMP, överensstämma med erforderliga bedömningar, inklusive erforderliga klinikbesök under hela studiedeltagandet.

14. Adekvat hematologisk status inom 7 dagar före starten av lymfodpletion (dag 6);

    1. trombocytantal ≥50×109/L, kan stödjas av transfusion
    2. hemoglobin ≥ 8 mg/dL, kan stödjas av transfusion
    3. antal vita blodkroppar ≤30×109/L, kan hydroxiurea användas för att uppnå denna nivå.
15. Patienterna måste, enligt utredarens (eller den utsedda) bedömningen, kunna och vilja följa studieprotokollet.

För patienter i dosupptrappningen efter DLT-bedömningen:

Inga hematologiska parametrar gäller men patienten måste svara på transfusionsstöd om det ges för trombocytopeni eller anemi.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier, i tillämpliga fall, vid screening om inte annat anges:

Medicinska tillstånd

1. Större operation inom 4 veckor före den planerade starten av lymfodpletion
2. Patienter med en historia av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli som kräver antikoaguleringsbehandling inom 6 månader före inskrivning
3. Överkänslighet mot järn-dextran, murina antikroppar eller något av de medel som används i denna studie

4. Historik med allogen eller autolog SCT eller någon annan organtransplantation eller chimär antigenreceptormodifierad T-cellsterapi inom 60 dagar före starten av lymfodpletion (dag 6) eller med något av följande:

   1. aktiv GVHD av valfri grad
   2. behov av anticytokinterapi för toxicitet från CAR-T-terapi; kvarvarande symtom på neurotoxicitet >CTCAE Grad 1 från CAR-T-terapi
   3. pågående immunsuppressiv terapi.
5. Kliniskt aktiv leukemi i centrala nervsystemet eller tidigare anamnes på CTCAE Grad ≥3 läkemedelsrelaterad toxicitet i centrala nervsystemet
6. Bevis på måttliga till svåra former av primär immunbrist. Aktiv okontrollerad autoimmun cytopeni (t.ex. autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopen purpura) där det är nödvändigt att introducera ny behandling eller eskalera samtidig behandling inom 4 veckor före starten av lymfodpletion (dag 6) för att upprätthålla adekvata blodvärden

7. Anamnes på autoimmun sjukdom som resulterat i betydande slutorgansjukdom eller som kräver systemisk immunsuppression och/eller systemiska sjukdomsmodifierande medel under det senaste 1 året:

   1. patienter som får en fysiologisk dos av steroid (prednisolon [eller motsvarande] 7,5 mg/dag eller motsvarande) är berättigade till studiedeltagande
   2. patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studiedeltagande
   3. patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studiedeltagande
   4. patienter med en historia av immun trombocytopen purpura eller autoimmun hemolytisk anemi som inte kräver aktiv behandling är berättigade.

8. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärt-, kardiovaskulär sjukdom eller anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina, allvarlig hjärtarytmi eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 6 månader före den första dosen av IMP (TCB008), eller förlängning av QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) >470 msek på alla 3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG) under screening

   a. korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan göras efter utredarens (eller den utsedda) bedömningen, endast om det är kliniskt säkert att göra det, med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller genom att byta till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF förlängning.

9. Betydande, okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive följande:

   1. aktiv lungsjukdom (såsom svår obstruktiv lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit). Historik av begränsad strålningspneumonit är tillåten.
   2. kliniskt signifikant leversjukdom (inklusive cirros)
   3. kliniskt signifikant neurologisk sjukdom (såsom cerebrovaskulär ischemi/blödning inom 6 månader, demens, krampanfall eller cerebellär sjukdom).

10. Aktiv okontrollerad systemisk bakteriell, virus-, svamp- eller parasitisk infektion (förutom svampinfektion), eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredaren (eller den utsedda) och sponsorn (eller den utsedda) gör det oönskat för patienten att delta i studien. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

    a. Profylaktiska antimikrobiella medel är tillåtna.

11. Historik med infektion med något av följande: HIV; hepatit B-virus (HBV), bestämt genom positivitet för hepatit B-ytantigen eller hepatit B-kärnantikropp; eller hepatit C-virus (HCV), som bestäms av positivitet för anti-HCV-antikropp

    1. en historia av infektion med HBV eller HCV kan vara acceptabel om virusmängd inte kan detekteras per qPCR och/eller nukleinsyratestning
    2. för patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening och resultatet bör vara negativt för inskrivning.
12. Tidigare reaktioner på fludarabin eller cyklofosfamid eller patienter med risk för fludarabinrelaterad neurotoxicitet
13. Akut promyelocytisk leukemi
14. BCR-ABL-positiv leukemi.

15. Aktiv andra malignitet om inte i remission och med förväntad livslängd >2 år, exempel på tillåtna andra maligniteter inkluderar:

    1. anamnes på malignitet som har behandlats med kurativ avsikt minst 2 år före screening och utan tecken på återfall, om ingen samtidig anticancerterapi (förutom hormonell behandling) ges
    2. anamnes på malignitet med en försumbar risk för metastaser eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens >90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium Jag livmodercancer
    3. prostatacancer utan tecken på metastaserande sjukdom och som inte kräver aktiv terapi, förutom antiandrogenterapi.