ACHIEVE2: seguridad y eficacia preliminar de TCB008 intravenoso en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (MDS)/LMA en recaída o refractaria (ACHIEVE2)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes en la visita de selección a menos que se indique lo contrario:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad al momento de firmar la CIF
2. Peso corporal ≥50 kg
3. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil aceptarán cumplir con los requisitos de anticoncepción definidos en el protocolo.
4. Diagnóstico de AML primaria, AML con cambios relacionados con mielodisplasia o MDS/AML (10% a 19% de blastos en MO o sangre periférica) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud23 según lo determinado por la revisión patológica en la institución tratante.

5. Pacientes con AML que han recaído o tienen enfermedad refractaria después de al menos una línea de terapia previa y para quienes no existen opciones de atención estándar, de modo que los pacientes cumplan 1 de los siguientes criterios (a a c) en la parte de escalada de el estudio o criterios especificados para cada cohorte en la parte de expansión del estudio:

   1. Enfermedad refractaria que no logra RC, CRh o CRi después de al menos 2 ciclos de tratamiento de inducción intensivo o después de un punto de referencia de respuesta definido para tratamientos menos intensivos (Cohorte 4 y Cohorte 6 [solo pacientes con riesgo adverso según las pautas del ELN 202223] para la parte de expansión de El estudio)
   2. Enfermedad recurrente dentro de 1 año después de lograr CR, CRh o CRi, donde la recaída se define como 5% o más de blastos en MO que no son atribuibles a ninguna otra causa, reaparición de blastos en la sangre en al menos 2 muestras de sangre periférica recolectadas al menos con una semana de diferencia, o desarrollo de enfermedad extramedular (Cohorte 4 y Cohorte 6 [solo pacientes con riesgo adverso según las pautas del ELN 202223] para la parte de expansión del estudio)
   3. AML o MDS/AML tratada previamente que logra RC con MRD+ (Cohorte 5 para la parte de expansión del estudio)
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 y 2
7. Coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activada y tiempo de protrombina o índice normalizado internacional ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN)

8. Función hepática adecuada, definida como:

   1. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa ≤2,5 × LSN o ≤5 × LSN con afectación hepática documentada
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN o ≤3 × LSN con afectación hepática documentada. Si la bilirrubina total es >1,5 × LSN, entonces se deben realizar pruebas de bilirrubina directa/indirecta o conjugada/no conjugada y cumplir con el parámetro especificado. Para pacientes con hemólisis y/o síndrome de Gilbert, pueden inscribirse si la bilirrubina no conjugada/indirecta es <5 × LSN.
9. Función renal adecuada definida por creatinina sérica hasta 1,5 × LSN.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo cardíaco ≥45% y sin evidencia de derrame pericárdico
11. Saturación de oxígeno en sangre (SaO2) >92% en aire ambiente
12. Albúmina sérica ≥3,0 g/dL
13. Capacidad para recibir terapia de linfodepleción, infusiones intravenosas de IMP, cumplir con las evaluaciones requeridas, incluidas las visitas clínicas requeridas durante la participación en el estudio.

14. Estado hematológico adecuado dentro de los 7 días anteriores al inicio de la linfodepleción (día 6);

    1. recuento de plaquetas ≥50 × 109/l, puede respaldarse mediante transfusión
    2. hemoglobina ≥ 8 mg/dL, puede ser respaldada por transfusión
    3. recuento de glóbulos blancos ≤30×109/L, se puede utilizar hidroxiurea para alcanzar este nivel.
15. Los pacientes deben ser, a juicio del investigador (o su designado), capaces y dispuestos a cumplir con el protocolo del estudio.

Para pacientes en el aumento de dosis después de la evaluación DLT:

No se aplican parámetros hematológicos, pero el paciente debe responder al apoyo transfusional si se administra para trombocitopenia o anemia.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios, según corresponda, en el momento de la selección, a menos que se indique lo contrario:

Condiciones médicas

1. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de la linfodepleción.
2. Pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requieran tratamiento anticoagulante en los 6 meses anteriores a la inscripción.
3. Hipersensibilidad al hierro-dextrano, anticuerpos murinos o cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.

4. Antecedentes de SCT alogénico o autólogo o cualquier otro trasplante de órgano o terapia con células T modificadas con receptores de antígenos quiméricos dentro de los 60 días anteriores al inicio de la linfodepleción (Día 6) o con cualquiera de los siguientes:

   1. GVHD activa de cualquier grado
   2. necesidad de terapia con anticitoquinas para la toxicidad de la terapia CAR-T; síntomas residuales de neurotoxicidad >CTCAE Grado 1 de la terapia CAR-T
   3. Terapia inmunosupresora en curso.
5. Leucemia del sistema nervioso central clínicamente activa o antecedentes de toxicidad del sistema nervioso central relacionada con fármacos de grado ≥3 CTCAE
6. Evidencia de formas moderadas a graves de inmunodeficiencias primarias. Citopenia autoinmune activa no controlada (p. ej., anemia hemolítica autoinmune o púrpura trombocitopénica idiopática) en la que se requiere introducir una nueva terapia o intensificar la terapia concomitante dentro de las 4 semanas previas al inicio de la linfodepleción (día 6) para mantener recuentos sanguíneos adecuados

7. Historial de enfermedad autoinmune que haya resultado en una enfermedad importante de órganos terminales o que haya requerido inmunosupresión sistémica y/o agentes modificadores de la enfermedad sistémica en el último año:

   1. Los pacientes que reciben una dosis fisiológica de esteroides (prednisolona [o equivalente] 7,5 mg/día o equivalente) son elegibles para participar en el estudio.
   2. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo son elegibles para participar en el estudio.
   3. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para participar en el estudio.
   4. Serán elegibles los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmunitaria o anemia hemolítica autoinmune que no requieran tratamiento activo.

8. Enfermedad cardíaca, cardiovascular no controlada clínicamente significativa o antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, arritmia cardíaca grave u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de IMP (TCB008), o prolongación de la Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) >470 ms en los 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos durante la evaluación

   a. La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador (o su designado), solo si es clínicamente seguro hacerlo, ya sea con la interrupción del fármaco causante o cambiando a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con el QTcF. prolongación.

9. Enfermedad concomitante significativa y no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluidas las siguientes:

   1. enfermedad pulmonar activa (como enfermedad pulmonar obstructiva grave, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática). Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación limitada.
   2. enfermedad hepática clínicamente significativa (incluida la cirrosis)
   3. enfermedad neurológica clínicamente significativa (como isquemia/hemorragia cerebrovascular dentro de los 6 meses, demencia, trastorno convulsivo o enfermedad cerebelosa).

10. Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica activa no controlada (excepto infección por hongos en las uñas), u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador (o su designado) y el patrocinador (o su designado), lo haga indeseable para el paciente para participar en el estudio. No se requieren pruebas de detección de enfermedades crónicas.

    a. Se permiten antimicrobianos profilácticos.

11. Historial de infección con cualquiera de los siguientes: VIH; virus de la hepatitis B (VHB), determinado por la positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B o del anticuerpo central de la hepatitis B; o virus de la hepatitis C (VHC), según lo determinado por la positividad del anticuerpo anti-VHC

    1. un historial de infección por VHB o VHC puede ser aceptable si la carga viral es indetectable mediante qPCR y/o prueba de ácido nucleico
    2. para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en el momento de la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
12. Reacciones previas a fludarabina o ciclofosfamida o pacientes con riesgo de neurotoxicidad relacionada con fludarabina
13. Leucemia promielocítica aguda
14. Leucemia BCR-ABL positiva.

15. Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión y con una esperanza de vida >2 años, los ejemplos de segundas neoplasias malignas permitidas incluyen:

    1. antecedentes de malignidad que haya sido tratado con intención curativa al menos 2 años antes de la detección y sin evidencia de recaída, si no se está administrando terapia anticancerígena concurrente (excepto terapia hormonal)
    2. antecedentes de malignidad con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90%), como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o estadio yo cáncer de útero
    3. Cáncer de próstata sin evidencia de enfermedad metastásica y que no requiera terapia activa, excepto terapia antiandrógena.